正确认识有关甲状腺肿瘤病理诊断中的问题

　　甲状腺癌的发病率近年来呈升高趋势，尤其是甲状腺乳头状癌的发病率明显升高，成为我国术中冷冻切片诊断中的主要疾病之一，这给一线诊断的病理医师带来很大的挑战。因此，正确认识甲状腺肿瘤在诊断中的形态特点，注意病理诊断中的一些问题，对提高诊断正确率、避免医疗差错是十分必要的事情。

　　一、甲状腺微小乳头状癌的诊断问题

　　随着影像学的发展，甲状腺微小乳头状癌（PTMC）的检出率越来越高，因其体积小，多数只能在显微镜下才能诊断，故在术中的冷冻切片诊断中极易漏诊，常给在一线值班的病理医师带来很多麻烦。PTMC是指直径≤1cm的甲状腺乳头状癌，常紧邻甲状腺包膜下，多数具有典型的乳头状癌组织学及细胞学特点。

　　较小的PTMC(<1mm)常呈滤泡性生长，缺乏硬化性间质；较大者（平均2mm）有明显的促纤维间质反应：包裹型PTMC相对较大，呈滤泡性或乳头状结构。此外还应注意的是，部分PTMC也同乳头状癌一样，其细胞核改变也可比较轻微，这点也出现在其他亚型，如滤泡亚型、高细胞亚型和柱状细胞亚型等，因此在诊断时不仅要考虑细胞核的改变，还要综合考虑其他组织学特征，包括少量真性乳头结构、深染的胶质、硬化性间质、浸润性生长、淋巴血管浸润等。

　　“鞋钉”亚型是一种新近认识的乳头状癌罕见亚型，常发生于女性，病死率高，文献报道的8例中4例死于该病。诊断该病需要>30%的肿瘤细胞具有“鞋钉”细胞特征，即肿瘤细胞核位于胞质的中上方，突向腔缘，似鞋钉样。因此，在PTMC中如有这些亚型的成分应包含在报告中，以提醒临床注意，给予恰当的治疗。

　　对于如此小的病变如何看待，临床如何处置以及其预后如何，目前尚有很大争议。对于如此小的病灶，且多数预后很好，要不要称为癌？是否能像肺的不典型腺瘤样增生那样称为不典型增生为好？就目前的研究来说，有研究显示PTMC由于具有较高的淋巴结转移率(16%-64%)，并常多灶发生(23%-33%)，应手术切除。

　　美国甲状腺癌协会指南(2009)和我国甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南(2012)建议限于一侧腺叶内且肿瘤≤1cm的单发乳头状癌、复发危险度低、无童年期头颈部放射线接触史、无颈淋巴结转移及远处转移者，行单侧腺叶切除，除此以外的乳头状癌需行甲状腺全切或近全切除术。

　　在有关预后的研究方面，越来越多的证据显示PTMC手术切除后与正常人群生存期相同，即使不手术，其生长也非常缓慢，甚至可以缩小，很少威胁生命：因此有人建议对于无临床症状、无高危因素的病例可随访观察，即使肿瘤增长后再手术也不影响手术结局。在临床工作中也常遇到，即使有颈部淋巴结转移，在清除淋巴结后，也有很好的预后。这些争论表明，目前对PTMC的真正预后尚缺乏一致的共识，还需大量的病例研究来证实其真正的生物学行为。就目前来说，因其具有较高的淋巴结转移率，还得视其为癌，只不过其预后较好。

　　二、甲状腺滤泡性病变的诊断问题

　　甲状腺滤泡性病变是另一个形态诊断的难题，尤其在术中冷冻切片诊断中很难明确是良性还是恶性。特别是微小浸润性滤泡癌(MIFTC)，不仅术前诊断困难，即使术后的石蜡切片也很难诊断。这不仅在于其肿瘤细胞常缺乏恶性特征，与腺瘤的区别仅在于镜下可见的侵袭证据：包膜和／或血管侵犯：还因包膜和血管侵犯，尤其是包膜侵犯至今尚无统一的诊断标准。最明确的包膜侵犯是肿瘤突破原有包膜，侵犯周围甲状腺组织。

　　对于不完全包膜浸润的诊断标准各家差异更大，多数人认为需要肿瘤细胞垂直于包膜纤维方向破坏包膜，呈蘑菇样浸润，同时浸润深度要大于包膜厚度的2/3，甚至近全层才可诊断。但有学者认为肿瘤如果不规则浸润并破坏纤维包膜，即使未超过包膜厚度的一半也可诊断。

　　在实际工作中，我们也常见到转移到骨或肺中的甲状腺滤泡癌，其形态同结节性甲状腺肿的滤泡非常相似。因此，只有知道已经转移了，我们的诊断才觉得容易，在术前或未发现转移前则要困难得多。因此说MIFTC不是完全凭形态学诊断的疾病，而是主要凭其生物学行为而诊断的疾病，遗憾的是我们至今尚不知道其生物学行为的根本机制是什么，也就尚无有效的办法确定诊断此种疾病。

　　鉴于目前的现状，有学者提出将包裹性高分化滤泡细胞肿瘤，伴有不明确的乳头状癌细胞核改变，无血管侵犯，无或有不确定的包膜侵犯者称为恶性潜能未定的高分化肿瘤(WDT-UMP)；将包裹性高分化滤泡细胞肿瘤，无乳头状癌细胞核改变，伴不确定的包膜侵犯，无血管侵犯者称为恶性潜能未定的滤泡性肿瘤(FT-UMP)，我认为这些称谓不失为对此类病变较为合适的诊断。

　　其实不伴血管浸润的包膜侵犯不影响患者的预后，而广泛的血管侵犯比有限的血管侵犯者预后差。因此，日本学者提出了一个甲状腺滤泡细胞肿瘤的新分类：

　　（1）良性肿瘤，主要为滤泡性腺瘤；

　　（2）交界性肿瘤，指伴或不伴乳头状癌型细胞核的包裹性肿瘤，伴或不伴微小包膜浸润，包括包裹性乳头状癌、包裹性滤泡亚型乳头状癌、恶性潜能未定的高分化肿瘤、恶性潜能未定的滤泡性肿瘤、仅有包膜侵犯的滤泡癌，上述肿瘤有淋巴结转移时应归入低度恶性/高分化滤泡细胞腺癌；

　　（3）恶性滤泡细胞腺癌，又进一步分为：

　　①低度恶性/高分化滤泡细胞腺癌，包括浸润性乳头状癌、伴有限（<4灶）血管侵犯的MIFTC，无论有无淋巴结转移；

　　②中度恶性/中分化滤泡细胞腺癌，包括伴广泛（≥4灶）血管侵犯的MIFTC、侵袭亚型乳头状癌（如高细胞型、柱状细胞型、实性型、鞋钉型）、以及伴高级别组织学特点的包裹性乳头状癌；

　　③高度恶性/低分化滤泡细胞腺癌，包括低分化癌、岛状癌、伴间变转化的肿瘤和确诊时已有远处转移的肿瘤；

　　④致命性滤泡细胞腺癌，即未分化癌。这一分类除参考形态学外，可能主要基于患者的预后，故对我们理解甲状腺滤泡性病变具有一定的临床意义，但还需大规模病例的验证。