近年来,甲状腺癌的发病率不断上升,位列恶性肿瘤前十位。通常情况下,手术切除、131碘治疗及内分泌治疗「三辆马车」并驾齐驱,可为患者获得更好的生存收益,5年和10年生存率分别达到97%和93%。但在自然病程或治疗过程中,仍有部分患者病灶出现失分化,发展为131碘RR-DTC。
此类患者预后差,10年生存率降至10%[1],故RR-DTC的治疗成为甲状腺癌治疗的热点话题。几十年来,国内外医生在RR-DTC治疗方面不断创新,取得了令人可喜的成果。那么,RR-DTC的治疗现状如何?未来又有哪些新的发展方向?
探一探,RR-DTC的最新研究
Schlumberger等人指出,在无外源性碘负荷和TSH刺激时,出现以下情况之一即为RR-DTC:
(1)全部或部分病灶不摄131碘;
(2)病灶具备摄碘能力,但131碘治疗后1年内病情呈现进展;
(3)131碘累积用量超过600mCi(≥22.2GBq),但疾病无缓解;
(4)局部晚期,无法承受手术。
RR-DTC的常见表现
此次会议上,陈立波教授将RR-DTC的临床特征概括为以下三个方面:
(1)由于NIS等碘代谢相关基因表达量及活性降低,25%-50%的转移性DTC患者失去摄碘功能,对18F-FDG摄取增高;
(2)患者的预后差,预期10年总生存率(OS)仅为10%-29%,中位生存时间为2.5-3.5年,常因病情进展而出现多种并发症和死亡;
(3)手术、131碘以及TSH抑制治疗效果不佳,亟待治疗模式的创新。
聊一聊,靶向药物为RR-DTC治疗带来的曙光
分子靶向药物通过作用于肿瘤细胞内信号传导通路的关键靶点,达到抑制肿瘤细胞生长,促进肿瘤细胞凋亡的目的;同时,通过作用于血管内皮细胞生长因子受体,起到抑制新生血管形成的作用,从而进一步抑制肿瘤生长。随着对DTC发病机制的研究深入,越来越多的药物开展了临床研究,并取得了良好的效果。
2016年出版的《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》明确指出:针对疾病迅速进展的RR-DTC患者,可选用新型靶向药物治疗。目前,DTC的靶向治疗主要针对丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、血管内皮生长因子(VEGF)、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、成纤维细胞生长因子受体(EGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等多种激酶靶点。
常用药物包括索拉非尼、乐伐替尼、阿西替尼、司美替尼等。
早在2009年,陈立波教授在国内率先开展了RR-DTC的靶向药物治疗研究,并在美国甲状腺学会官方杂志《甲状腺》连续发表学术论文。治疗后,肺转移RR-DTC患者病情持续好转(如下图),平均无进展生存期(PFS)达到42周,血清甲状腺球蛋白(Tg)水平明显下降,靶向药物表现出了良好的应用潜力[2]。即使是脑转移性RR-DTC,患者也可以从这一新型治疗方法中获益(如下图)。
MRI显示治疗后患者脑转移性甲状腺癌病灶持续缩小,病情明显改善(A治疗前,B治疗后6个月,C治疗后12个月),来自陈立波教授团队的论文:Thyroid.2012;22(8):856-60.
在一项国际多中心、双盲对照研究(III期试验)中,研究者发现,索拉非尼可明显延长患者PFS,与对照组相比,接受索拉非尼治疗的患者PFS达到10.8个月,而前者仅为5.8个月(如下图)。同时,总生存期(OS)也有改善趋势[3]。
索拉非尼能显著延长RR-DTC患者的PFS
另一项研究得到了类似的结论。2015年发表在《新英格兰医学杂志》上的文章探讨了乐伐替尼的作用。在这项随机双盲III期临床试验中,研究人员纳入了392例DTC患者,结果表明,乐伐替尼组作用明显,试验组患者PFS明显改善(乐伐替尼组18.3个月vs安慰剂组3.6个月)(如下图),但总生存期(OS)无明显差异[4]。
乐伐替尼的治疗效果
虽然这些研究都证实了靶向治疗在延长PFS中的作用,但陈立波教授同时也强调,目前尚无研究表明这些靶向药物能够改善OS,而治疗过程中出现的手足综合征、高血压、蛋白尿、动脉血栓栓塞等副作用需引起关注。
小结与展望
1.RR-DTC制约着甲状腺癌特异性死亡率的进一步降低,经过不懈努力,目前已取得喜人的进展;
2.靶向治疗开启了RR-DTC治疗的新篇章,给晚期甲状腺癌患者带来了新的希望。以多激酶抑制剂(MKI)为代表的靶向药物可显著改善RR-DTC的PFS,但对OS的作用尚不清楚。此外,药物的不良反应也不容忽视;
3.未来可对上市后的分子靶向药物进行更大样本和更长时间的研究。同时,表观遗传学、药物基因组学以及免疫学等方面的研究进展值得关注和借鉴。
1、治疗非毒性的甲状腺肿(甲状腺功能异常); 2、甲状腺肿切除术后,预防甲状腺肿复发; 3、甲状腺功能减退的替代治疗; 4、抗甲状腺药物治疗功能亢进症的辅助治疗; 5、甲状腺癌术后的抑制治疗; 6、甲状腺抑制试验。
健客价: ¥30适用于先天性甲状腺功能减退症(克汀病)与儿童及成人的各种原因引起的甲状腺功能减退症的长期替代治疗,也可用于单纯性甲状腺肿,慢性淋巴性甲状腺炎,甲状腺癌手术后的抑制(及替代)治疗。有时可用于甲状腺功能亢
健客价: ¥30适用于先天性甲状腺功能减退症(克汀病)与儿童及成人的各种原因引起的甲状腺功能减退症的长期替代治疗,也可用于单纯性甲状腺肿,慢性淋巴性甲状腺炎,甲状腺癌手术后的抑制(及替代)治疗。有时可用于甲状腺功能亢
健客价: ¥22先天性甲状腺功能减退症(克汀病)与儿童及成人的各种原因引起的甲状腺功能减退症的长期替代治疗、单纯性甲状腺肿,慢性淋巴性甲状腺炎,甲状腺癌手术后的抑制(及替代)治疗及诊断甲状腺功能亢进的抑制试验。
健客价: ¥14适用于先天性甲状腺功能减退症(克汀病)与儿童及成人的各种原因引起的甲状腺功能减退症的长期替代治疗,也可用于单纯性甲状腺肿,慢性淋巴性甲状腺炎,甲状腺癌手术后的抑制(及替代)治疗。也可用于诊断甲状腺功能亢进的抑制试验。
健客价: ¥35用于各种原因引起的甲状腺功能减退症。
健客价: ¥22用于各种原因引起的甲状腺功能减退症。
健客价: ¥431.甲状腺功能亢进的药物治疗,尤其适用于不伴有或伴有轻度甲状腺增大(甲状腺肿)的患者及年轻患者。 2.用于各种类型的甲状腺功能亢进的手术前准备。 3.对于必须使用碘照射(如使用含碘造影剂检查)的有甲状腺功能亢进病史的患者和功能自主性甲状腺瘤患者作为预防性用药。 4.放射碘治疗后间歇期的治疗。 5.在个别的情况下,因患者一般状况或个人原因不能采用常规的治疗措施,或因患者拒绝接受常
健客价: ¥29抗甲状腺药物。适用于各种类型的甲状腺功能亢进症,尤其适用于:病情较轻,甲状腺轻至中度肿大患者,青少年及儿童、老年患者;甲状腺手术后复发,又不适于用放射性131I治疗者;手术前准备。
健客价: ¥7甲状腺机能亢进的内科治疗,甲状腺手术前准备,以减少麻醉和手术后并发症,防止诱发甲状腺危象,甲状腺危象。
健客价: ¥16.59用于各种类型的甲状腺功能亢进症,尤其适用于: 1.病情较轻,甲状腺轻至中度肿大患者; 2.青少年及儿童、老年患者; 3.甲状腺手术后复发,又不适于放射性131I治疗者; 4.手术前准备; 5.作为131I放疗的辅助治疗。
健客价: ¥15用于各种类型的甲状腺功能亢进症,尤其适用于:病情较轻,甲状腺轻至中度肿大患者;青少年及儿童、老年患者;甲状腺手术后复发,又不适于放射性131I治疗者;手术前准备;为131I放疗的辅助治疗。
健客价: ¥142用于各种类型的甲状腺功能亢进症,尤其适用于: 1.病情较轻,甲状腺轻至中度肿大患者。 2.青少年及儿童、老年患者。 3.甲状腺手术后复发,又不适于放射性131I治疗者。 4.手术前准备。 5.作为131I放疗的辅助治疗。
健客价: ¥13甲状腺机能亢进的内科治疗,甲状腺手术前准备,以减少麻醉和手术后并发症,防止诱发甲状腺危象,甲状腺危象。
健客价: ¥16甲状腺机能亢进的内科治疗,甲状腺手术前准备,以减少麻醉和手术后并发症,防止诱发甲状腺危象,甲状腺危象。
健客价: ¥12主要用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死,也可用于心律失常、甲状腺机能亢进、嗜铬细胞瘤。
健客价: ¥7调节全身代谢,恢复细胞活力,改善心血管功能,健脑健身,延缓衰老,扶正固本。用于冠心病,高血脂症,脑动脉硬化,老年性视力减退。对甲状腺机能减退和慢性老年性支气管炎有辅助治疗作用。
健客价: ¥26调节全身代谢,恢复细胞活力,改善心血管功能,健脑健身,延缓衰老,扶正固本。用于冠心病、高脂血症、脑动脉硬化、老年性视力减退。对甲状腺机能减退和慢性老年性支气管炎有辅助治疗作用。
健客价: ¥1181. 作为二级预防,降低心肌梗死死亡率。 2. 高血压(单独或与与其它抗高血压药合用)。 3. 劳力型心绞痛。 4. 控制室上性快速心律失常、室性心律失常,特别是与儿茶酚胺有关或洋地黄引起心律失常。可用于洋地黄疗效不佳的房扑、房颤心室率的控制,也可用于顽固性期前收缩,改善 患者的症状。 5. 减低肥厚型心肌病流出道压差,减轻心绞痛、心悸与昏厥等症状。 6. 配合α受体阻滞
健客价: ¥351.作为二级预防,降低心肌梗死死亡率。 2.高血压。 3.劳力型心绞痛。 4.控制室上性快速心律失常、室性心律失常,特别是与儿茶酚胺有关或洋地黄引起心律失常。可用于洋地黄疗效不佳的房扑、房颤心室率5.的控制,也可用于顽固性期前收缩,改善患者的症状。 6.减低肥厚型心肌病流出道压差,减轻心绞痛、心悸与昏厥等症状。 7.配合α受体阻滞剂用于嗜铬细胞瘤病人控制心动过速。 8.用于控制甲状
健客价: ¥15用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺功能亢进、心脏神经官能症等。近年来尚用于心力衰竭的治疗,此时应在有经验的医师指导下使用。
健客价: ¥8.5用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症等。近年来尚用于心力衰竭的治疗,此时应在有经验的医师指导下使用。
健客价: ¥13用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症等。近年来尚用于心力衰竭的治疗,此时应在有经验的医师指导下使用。
健客价: ¥5.8用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症等。近年来尚用于心力衰竭的治疗,此时应在有经验的医师指导下使用。
健客价: ¥10