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靶向药物开启晚期甲状腺癌治疗新途径

2017-11-02 来源:甲状腺书院  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:分子靶向药物通过作用于肿瘤细胞内信号传导通路的关键靶点,达到抑制肿瘤细胞生长,促进肿瘤细胞凋亡的目的;同时,通过作用于血管内皮细胞生长因子受体,起到抑制新生血管形成的作用,从而进一步抑制肿瘤生长。

  近年来,甲状腺癌的发病率不断上升,位列恶性肿瘤前十位。通常情况下,手术切除、131碘治疗及内分泌治疗「三辆马车」并驾齐驱,可为患者获得更好的生存收益,5年和10年生存率分别达到97%和93%。但在自然病程或治疗过程中,仍有部分患者病灶出现失分化,发展为131碘RR-DTC。

  此类患者预后差,10年生存率降至10%[1],故RR-DTC的治疗成为甲状腺癌治疗的热点话题。几十年来,国内外医生在RR-DTC治疗方面不断创新,取得了令人可喜的成果。那么,RR-DTC的治疗现状如何?未来又有哪些新的发展方向?

  探一探,RR-DTC的最新研究

  Schlumberger等人指出,在无外源性碘负荷和TSH刺激时,出现以下情况之一即为RR-DTC:

  (1)全部或部分病灶不摄131碘;

  (2)病灶具备摄碘能力,但131碘治疗后1年内病情呈现进展;

  (3)131碘累积用量超过600mCi(≥22.2GBq),但疾病无缓解;

  (4)局部晚期,无法承受手术。

  RR-DTC的常见表现

  此次会议上,陈立波教授将RR-DTC的临床特征概括为以下三个方面:

  (1)由于NIS等碘代谢相关基因表达量及活性降低,25%-50%的转移性DTC患者失去摄碘功能,对18F-FDG摄取增高;

  (2)患者的预后差,预期10年总生存率(OS)仅为10%-29%,中位生存时间为2.5-3.5年,常因病情进展而出现多种并发症和死亡;

  (3)手术、131碘以及TSH抑制治疗效果不佳,亟待治疗模式的创新。

  聊一聊,靶向药物为RR-DTC治疗带来的曙光

  分子靶向药物通过作用于肿瘤细胞内信号传导通路的关键靶点,达到抑制肿瘤细胞生长,促进肿瘤细胞凋亡的目的;同时,通过作用于血管内皮细胞生长因子受体,起到抑制新生血管形成的作用,从而进一步抑制肿瘤生长。随着对DTC发病机制的研究深入,越来越多的药物开展了临床研究,并取得了良好的效果。

  2016年出版的《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》明确指出:针对疾病迅速进展的RR-DTC患者,可选用新型靶向药物治疗。目前,DTC的靶向治疗主要针对丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、血管内皮生长因子(VEGF)、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、成纤维细胞生长因子受体(EGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等多种激酶靶点。

  常用药物包括索拉非尼、乐伐替尼、阿西替尼、司美替尼等。

  早在2009年,陈立波教授在国内率先开展了RR-DTC的靶向药物治疗研究,并在美国甲状腺学会官方杂志《甲状腺》连续发表学术论文。治疗后,肺转移RR-DTC患者病情持续好转(如下图),平均无进展生存期(PFS)达到42周,血清甲状腺球蛋白(Tg)水平明显下降,靶向药物表现出了良好的应用潜力[2]。即使是脑转移性RR-DTC,患者也可以从这一新型治疗方法中获益(如下图)。

  MRI显示治疗后患者脑转移性甲状腺癌病灶持续缩小,病情明显改善(A治疗前,B治疗后6个月,C治疗后12个月),来自陈立波教授团队的论文:Thyroid.2012;22(8):856-60.

  在一项国际多中心、双盲对照研究(III期试验)中,研究者发现,索拉非尼可明显延长患者PFS,与对照组相比,接受索拉非尼治疗的患者PFS达到10.8个月,而前者仅为5.8个月(如下图)。同时,总生存期(OS)也有改善趋势[3]。

  索拉非尼能显著延长RR-DTC患者的PFS

  另一项研究得到了类似的结论。2015年发表在《新英格兰医学杂志》上的文章探讨了乐伐替尼的作用。在这项随机双盲III期临床试验中,研究人员纳入了392例DTC患者,结果表明,乐伐替尼组作用明显,试验组患者PFS明显改善(乐伐替尼组18.3个月vs安慰剂组3.6个月)(如下图),但总生存期(OS)无明显差异[4]。

  乐伐替尼的治疗效果

  虽然这些研究都证实了靶向治疗在延长PFS中的作用,但陈立波教授同时也强调,目前尚无研究表明这些靶向药物能够改善OS,而治疗过程中出现的手足综合征、高血压、蛋白尿、动脉血栓栓塞等副作用需引起关注。

  小结与展望

  1.RR-DTC制约着甲状腺癌特异性死亡率的进一步降低,经过不懈努力,目前已取得喜人的进展;

  2.靶向治疗开启了RR-DTC治疗的新篇章,给晚期甲状腺癌患者带来了新的希望。以多激酶抑制剂(MKI)为代表的靶向药物可显著改善RR-DTC的PFS,但对OS的作用尚不清楚。此外,药物的不良反应也不容忽视;

  3.未来可对上市后的分子靶向药物进行更大样本和更长时间的研究。同时,表观遗传学、药物基因组学以及免疫学等方面的研究进展值得关注和借鉴。

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