甲状腺手术中的神经电生理监测 甲状腺髓样癌管理指南

　　甲状腺手术中的神经电生理监测

　　喉返神经损伤是甲状腺手术最严重的并发症之一，单侧喉返神经损伤引起的声音嘶哑及双侧喉返神经损伤引起的呼吸不畅甚至窒息等都会给病人生活造成极大的影响。

　　据统计，甲状腺手术喉返神经的损伤率为0.3%~18.9%，喉返神经的保护问题一直都是甲状腺外科医生关注的热点。术中神经监测（intraoperative neuromonitoring，IONM）技术将功能学与解剖学紧密结合，具有术中导航，快速识别喉返神经走行；预测变异，保护喉返神经功能完整；阐明机制，降低喉返神经损伤发生率；操作简便等特点，是对复杂手术的有效辅助工具。

　　为帮助临床外科医师深入了解、规范化开展并合理应用术中神经监测技术，中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会特制定本指南。

　　甲状腺髓样癌管理指南

　　2007 年美国甲状腺协会（ATA）聚集一批临床工作和基础研究的专家，评价已发表的文章和推荐针对甲状腺髓样癌（MTC）基于证据的指南和诊断管理。指南于 2009 年出版。当前文件是第一次修订，并希望它将协助临床医生专业管理 MTC 患者。指南的目的并非是来取代医生个人的临床决策或病人及家属的意愿。

　　概念及背景介绍

　　1. 简介

　　100 多年前 Jacquet 提出淀粉样甲状腺肿瘤，然而，直到 1959 年，Hazard 和他的同事们提供了一个甲状腺髓样癌（MTC）确定的组织学描述并为其命名。

　　Williams 发现 MTC 起源于神经嵴派生甲状腺滤泡旁 C 细胞。Tashjian 和他的同事们发现 C 细胞分泌多肽降钙素（Ctn），随后他们和其他人一起证实，静脉注射钙、胃泌素或两者一起时是强有力的促 Ctn 分泌素。

　　随后发现 MTC 代表一类独特的甲状腺癌，认识到该肿瘤无论是散发或是遗传形式，均作为多发性内分泌瘤综合症 2 型（MEN）、MEN2A、 MEN2B、相关综合征及家族性 MTC（FMTC）的组成部分。

　　2. MTC 散发和遗传病因

　　Takahashi 和他的同事在 1985 年发现致癌基因 RET（重新转染）。在不到十年之后这个观察发现几乎所有 MEN2A、MEN2B、FMTC 患者存在 RET 遗传突变和大约 50% 的散发 MTC 存在体细胞 RET 突变。研究人员最近发现 18%~80% 缺乏体细胞 RET 突变的散发 MTC 存在体细胞 HRAS、KRAS 或少有的 NRAS 突变。随后散发 MTC 外显子测序研究发现没有额外的共同突变基因散发 MTC 的体细胞 RET 密码子 M918T 突变似乎预示着一个侵袭性的临床进展和不良预后。

　　这引出一个问题：RET 是否是散发 MTC 肿瘤形成的独立引发因素，或是被激活后促进肿瘤生长，与其他基因在 MTC 发病中扮演一个重要角色。另一种解释这些发现是 M918T 突变的肿瘤有很快的增长率，肿瘤过大时更易被诊断。另外，一个重要的技术方面的研究显示突变的敏感性要求仅为 30%。此外，M918T 突变在低流行率的微小瘤中可能代表一个不同的实体，如原位癌；而恰恰不是由 RET 引发。

　　第七届国际研讨会上针对 MEN，一群有经验的临床医生和基础研究科学家开发了第一个遗传性 MTC 患者的管理指南。随后，发现其他的致癌 RET 基因突变及其相关的表型，很明显最初的指导方针需要修改。最近，北美神经内分泌肿瘤学会、美国国家综合癌症网络、美国甲状腺协会（ATA）分别发布指导方针管理散发 MTC 和遗传 MTC 患者。

　　四个指南均描述与特定 RET 突变遗传相关的 MTC 疾病表型和基于特定的 RET 突变而推荐早期甲状腺切除术的时机。三个团体均使用美国癌症联合委员会（AJCC）指定 TNM 分期，或称为 I、II、III 三级，或用「高」、「较高」、「最高」来描述 MTC 的分级进展。其侵袭性是基于 MTC 发展在早期的，常与转移性疾病相关。原 ATA 指南使用 A、B、C 和 D 来分级定义 RET 基因突变与 MTC 侵袭性递增的关系（从 A 到 D）。

　　关于 ATA 的风险分级混乱。因此，工作组建议类别 D 改到一个新的类别最高风险（HST）；类别 C 改到一个新的类别高风险（H）；A 和 B 类组合成一个新的类别中度风险（MOD）。

　　ATA-HST 类别包括 MEN2B 患者和 RET 密码子 M918T 突变患者；ATA-H 类别包括患者 RET 密码子 C634 突变和 RET 密码子 A883F 突变患者；ATA-MOD 类别包括 RET 密码子除了 M918T、C634、A883F 以外突变患者。

　　当前的 ATA 遗传性 MTC 应该改变其危险类别。类别 D 改到一个新的类别「最高风险」（HST）；类别 C 改到一个新的类别「高风险」（H）；A 和 B 类组合成一个新的类别「中度风险」（MOD）。ATA-HST 类别包括 MEN2B 患者和 RET 密码子 M918T 突变患者；ATA-H 类别包括患者 RET 密码子 C634 突变和 RET 密码子 A883F 突变患者；ATA-MOD 类别包括 RET 密码子除了 M918T、C634、A883F 以外突变患者。C 级推荐。

　　应该有两个 MEN2 综合症：MEN2A 和 MEN2B。MEN2A 占 MEN2 的 95%，有四个变异型：经典 MEN2A（由一致的 MTC 和 PHEO 的那么频繁发生，或 HPTH，或者两者兼而有之）；有 CLA 的 MEN2A；有 HD 的 MEN2A；FMTC（家庭或个人存在 RET 的 MTC，但并非 PHEOs 或 HPTH）。C 级推荐。

　　MEN2A 初始测试的推荐方法是单一或多层分析发现 RET 突变的外显子 10（密码子 609、611、618 和 620），外显子 11（密码子 630 和 634），外显子 8、13、14、15 和 16。B 级推荐。

　　基因测序整个编码区都保留的情况下，没有发现 RET 基因突变或 MEN2 表现型与预期基因型之间有差异。B 级推荐。

　　患者存在 MEN2B 的表现型时应做 RET 密码子 M918T 突变（外显子 16）检测，如果结果阴性，应再做 RET 密码子 A883F 突变（外显子 15）检测。如果确定整个 RET 编码区没有这两个外显子突变，则应该全程基因测序。B 级推荐。

　　散发 MTC 患者应该行基因测试去检测 RET 突变基因。如果发现 RET 突变患者应该行基因检测。B 级推荐。

　　遗传咨询和基因检测对于 RET 基因突变应该提供给以下人群：1. 患者的一级亲属证实遗传性 MTC；2. 父母的婴幼儿存在 MEN2B 的经典表型；3. CLA 患者4. 婴儿或幼儿 HD 患者的 RET 外显子 10 遗传突变，成人 MEN2A 和外显子 10 突变，并有临床症状支持 HD。B 级推荐。

　　除了学术原因或医生偏好，这并不是标准常规的做法：分析肿瘤患者体细胞 HRAS、KRAS、NRAS 或 RET M918T 突变。C 级推荐。

　　在非常罕见满足临床标准 MEN2A 或 2B 的家族中，尽管基因测序整个 RET 编码区均无阳性结果，其亲属仍存在风险，应使用常规手段定期筛查 MTC、PHEO、HPTH。初步评估后，应该间隔 1-3 年再次筛查。C 级推荐。

　　针对遗传性 MTC，有责任提醒病人或代理决策者关于遗传 RET 基因突变可能对家庭成员的风险，并保证标准化看待及应对。这个警告理论上来说应制作一套完整的遗传咨询，满足包括要求病人参与检测高危亲属的方案。

　　「有责任警告」的讨论应该是知情同意过程中的一部分，有充分表达疾病的严重性和预防、治疗有效性。当病人拒绝通知亲属（或法定亲属）其风险时，医生应该考虑他是否有这个道德责任或义务提醒家人处于危险之中。他应该咨询培训临床伦理学家在他的医学中心或其他医疗机构或美国甲状腺学会伦理委员会联系。A 级推荐。

　　如果您有任何健康方面的疑问请添加微信公众号：健客健康咨询，健客健康咨询为各位朋友提供全面专业的疾病咨询和健康资讯，健客健康咨询真诚为您服务。健康宗旨：让每一个人更健康。