缺乏甲状腺激素，大脑会有什么变化 甲状腺移植治疗的研究现状

　　缺乏甲状腺激素，大脑会有什么变化

　　患者女性，24 岁。因“凭空闻语、被害感 1 年，复发 1 个月”入院。

　　查体

　　意识清晰，心音稍低，心率 50 次/分，双下肢轻度水肿，余无殊。精神检查：接触合作，注意力不集中，表情稍淡漠；可引出言语性幻听、被害妄想、思维被洞悉感和被跟踪感，自知力不存在。

　　辅助检查

　　Hb 108g/L，CK 527U/L，LDH 298 U/L，余无殊；心电图示：窦性心动过缓及不齐，心率 46 次/分，T波改变；外院查头颅 CT、MRI 无殊。

　　诊治经过

　　诊断精神分裂症，贫血待查。予富马酸喹硫平及对症治疗 1 月，患者症状较前稍好转，多次复查 CK 和 LDH 均明显高于正常，贫血无明显改善，复查心电图 T 波较前改善，心率 66 次/分。后查甲状腺功能示：TT3 0.67ng/mL↓，TT4 3.21 ng/mL↓，FT3 1.42pmol/L↓，FT4 0.79pmol/L↓，TSH 44μIU/mL↑↑，心脏超声示心包积液。修正诊断：甲状腺功能减退所致精神障碍，予甲状腺素替代治疗，渐停用喹硫平，精神症状缓解。随访半年，精神症状消失，复查甲状腺功能基本正常。

　　上述以精神异常为首发症状的甲减病例为何被误诊？除了精神科医生非本专业知识储备不足，未进行全面细致的检查外，甲状腺功能减退临床表现缺乏特异性应当是“罪魁祸首”吧。

　　而近年来随着甲状腺疾病发病率急速攀升，加上已有研究显示超过 40%-50%甲减患者出现抑郁症状，约 40%出现焦虑症状[2]，严重的甲状腺功能减退患者抑郁发生率约为 95%-99%[3]，医学界越来越多的人把目光投向甲状腺功能减退伴神经精神障碍的研究。

　　那么缺乏甲状腺激素，大脑究竟发生了哪些变化以至于造成疲倦、嗜睡、迟钝懒散甚至焦虑、抑郁、精神分裂等神经精神症状呢？

　　目前国内外对于甲状腺功能减退诱发神经精神障碍的机制还未明确阐明，但主要有以下几种假说：

　　甲状腺激素分泌减少不仅可以引起脑部代谢功能异常，还可诱发心脏功能减退致使脑部功能区血流灌注不足，可出现低氧血症；

　　脑组织水肿，脑部纤维蛋白组织聚集或脑动脉硬化造成脑部循环功能障碍；

　　甲状腺素水平低下直接影响到包括情绪、认知等在内的机体正常应激反应。甲状腺激素分泌过少时导致儿茶酚胺水平上升，减少 β 肾上腺素受体数目，增加 α 肾上腺素受体数目，进而引起脑部皮质和海马区神经功能紊乱[4]。

　　曾有应用 SPECT 的研究发现：甲减患者的精神抑郁水平、精神运动障碍及促甲状腺激素(TSH)异常的程度与其各自相关的脑区局部脑血流量(rCBF)变动相关，其抑郁程度与额中回、精神运动障碍与左侧的中央前回、 TSH 水平与左侧的枕中回等处的 rCBF 降低程度相关[5]，这些区域参与了神经内分泌学的改变，导致患者出现反应迟钝、记忆力减退及睡眠障碍。但 SPECT 检查存在成本高、放射性损伤、空间和时间成像的分辨率低、可复性不高等缺点。

　　随着以 fMRI 为代表的颅脑功能影像学技术的飞速发展，以及脑功能网络的逐步形成，甲减造成脑功能变化的机制逐渐明朗起来。其中作为脑功能重要研究手段的静息态 fMRI 采集的是低频信号（0.01-0.08Hz），可以反映基础状态下功能脑区的自发神经活动，可谓是功能磁共振技术里程碑式的创新，被不同学者用于探讨阿尔兹海默症、抑郁症、强迫症等精神神经疾病脑功能网络的特性。

　　张立红[6]等通过 fMRI 技术及 ReHo 法数据分析两者结合起来，探讨基础状态下初诊且未经诊治的甲减伴神经精神症状患者的脑功能特征，发现了差异脑功能区的存在，从脑自发活动一致性这一角度探讨了基础状态下甲减伴神经精神症状患者的差异脑功能区、甲状腺激素与情绪障碍的相关性。Yong-Wook Shin[7]等同样通过静息态 fMRI 及 ReHo 法评估全甲状腺切除术后急性甲减患者的脑功能特征，发现在急性甲减状态下局部脑功能连接性增加，而脑功能连接性增加则伴随着相对较差的智力表现以及抑郁状态。这种相关性的发现为甲减伴发神经精神症状的临床诊治及观察疗效提供更具有真实意义的影像学依据。

　　以上种种研究表明甲状腺激素缺乏与人体的神经精神活动具有密切的关联，研究其诱发神经精神障碍的病理生理机制在客观评价甲减的病情及预后方面具有重要作用。

　　进一步的研究还可以对甲减伴发精神疾病自发脑活动改变的区域进行定位，阐明甲状腺激素水平正常后差异脑功能区的恢复情况，从而可以为此类疾病的治疗提供新思路。

　　说到治疗，甲减伴发精神症状除了目前传统的左甲状腺素替代及对症支持治疗外，未来在神经精神方面的治疗还会有无限可能。比如基于静息态脑功能网络的脑刺激术缓解精神神经症状；或者研制出靶向作用脑区以及相关神经环路的新型精神类药物等等。

　　无论是何种治疗方法，我们都有理由相信其中伴随着受激素调控的神经元联络机制的微观改变，更多的研究将解开这些疑问。

　　甲状腺移植治疗的研究现状

　　甲状腺功能减退症是常见的内分泌疾病，严重影响到患者的生存质量和寿命。临床上约90%以上的甲状腺功能减退症是因甲状腺本身病变所致，主要包括先天性甲状腺功能减退症、桥本甲状腺炎、Graves病患者手术后及131I治疗后，以及甲状腺肿瘤患者手术治疗后的患者。目前临床常用的治疗手段主要是终身服用甲状腺激素替代治疗。一直以来，细胞、组织或器官移植治疗是渴望彻底治愈疾病的一种有效手段。尽管内分泌疾病的替代治疗已相当的成熟，但胰岛，甲状腺及甲状旁腺等移植治疗仍具有极大研究价值[1,2,3]。甲状腺组织移植或甲状腺细胞移植彻底治愈甲状腺功能减退症是内分泌临床医师和患者共同的期望，而甲状腺干细胞研究，为甲状腺移植治疗带来新的方向。

　　与传统药物替代治疗相比，有效的甲状腺移植治疗具有的优势主要表现在：首先，不需要终身口服药物进行替代治疗，避免患者药物治疗依从性差的问题；其次，机体能够按需求来进行调节甲状腺功能，来适应外界环境的变化，避免了药物替代治疗过程中出现的甲状腺功能减退或功能亢进的现象；另外，避免长期甲状腺素替代治疗中出现的体重增加、冠心病、高血压及骨质疏松等风险，从而提高患者生存质量[4]。

　　一、甲状腺组织与细胞移植

　　1．动物实验：

　　甲状腺组织与细胞移植的动物实验相对成熟，并且取得了显著的治疗效果。Dobrinja等[2]将大鼠甲状腺腺切成0.5毫米薄片，在甲状腺全切除术后在不同时间移植到大鼠左侧腹直肌，每周监测促甲状腺素(TSH)，游离三碘甲酰原氨酸(FT3)和游离甲状腺素(FT4)水平，移植30 d后，70%的自体移植病例移植成功，甲状腺功能逐渐恢复；通过组织病理学观察，能够显示出正常的甲状腺滤泡结构。

　　最近的一项动物实验[5]，将24只豚鼠随机分为甲状腺全切除术组、自体移植和异体移植组，进行为期8周观察，结果发现甲状腺全切除术组，FT3/FT4逐渐减少，TSH水平逐渐增高。而自体移植与异体移植组，FT3/FT4逐步下降，随后逐渐增加，TSH水平逐渐下降，直到甲状腺功能恢复到正常水平。组织学检查发现，移植组的所有豚鼠均具有甲状腺滤泡结构。同样，Arauchi等[6]采用组织-细胞层片技术重建三维甲状腺模型。予以8周龄大鼠全甲状腺切除，FT3和FT4水平随之下降，使用甲状腺细胞层片移植1周后，甲状腺功能逐渐恢复，4周后甲减症状和甲状腺功能得以显著改善。

　　2．临床试验：

　　早在1992年，Sheverdin等[7]报道了246例甲亢患者于手术治疗后行甲状腺组织自体移植的随访结果。发现甲亢手术并行甲状腺自体移植的患者术后6个月内有3.2%的患者出现了轻度的甲减表现，而6.6%的未行甲状腺自体移植的患者出现了甲减，两组的甲减发生率存在统计学差异。认为甲状腺组织的自体移植可能是防止甲亢手术治疗后发生甲减的有效手段。

　　但是，随后关于甲状腺移植治疗的研究报道较少，远远不如其他器官如肾脏、肝脏等研究的多，这或许与甲状腺素的替代治疗简单，安全，有效，成本低廉等因素有关。另一项有价值的研究是2002年Pankaj等[8]对7例Graves病患者和8例多结节性甲状腺肿患者采取甲状腺次全切除术治疗后，并将3～5 g甲状腺组织移植到患者的胸锁乳突肌。发现6例结节性甲状腺肿患者经移植治疗，恢复甲状腺功能，而7例Graves病患者中有4例恢复甲状腺功能。但在移植后6个月内，所有的多结节性甲状腺肿患者的甲状腺功能均能维持在正常水平，而仅有1例Graves病患者甲状腺功能正常。

　　自体甲状腺组织移植治疗甲状腺功能减退症因不存在排斥反应，效果明显。但需要明确的是，移植多少甲状腺组织才能使甲状腺功能保持在正常功能，移植部位的选择及移植后的长期效果如何，可能还需要更多样本、更长期的跟踪随访来评价。

　　二、甲状腺干细胞移植

　　1．胚胎干细胞移植：

　　目前，人类干细胞的研究仍是细胞再生治疗的热点之一，甲状腺胚胎干细胞研究也取得积极进展。Lin等[9]阐述了关于甲状腺干细胞分化和增殖的分子机制，并成功地建立了从未分化的胚胎干细胞在体外诱导产生甲状腺细胞的培养体系，并且鉴定了诱导的甲状腺细胞的表型和特征。Jiang等[10]通过实验首先将小鼠胚胎干细胞形成胚状体，然后使其诱导分化，最终所产生的细胞能够表达甲状腺细胞特异性蛋白、甲状腺转录因子1(TTF-1)和表型配对盒基因8抗原(PAX-8)，同时发现分化的细胞具有与成年人相似的甲状腺超微结构特征。进一步的研究表明[11]，表达PAX8的小鼠胚胎干细胞可被诱导分化成甲状腺滤泡样细胞，这些细胞能够表达甲状腺特异性基因钠碘转运体(NIS)、促甲状腺素受体(TSHR)、甲状腺球蛋白(TG)和甲状腺过氧化物酶(TPO)。

　　最为值得关注的是胚胎干细胞的移植治疗。Antonica等[12]在体外将小鼠胚胎干细胞分化为甲状腺滤泡细胞，将细胞移植到甲减模型小鼠体内后，这些滤泡细胞具有摄碘功能以及能够合成和释放甲状腺激素，明显改善了小鼠的甲减症状。首次证实了在体外小鼠胚胎干细胞可以被诱导分化为甲状腺滤泡细胞，并且在移植体内后具有一定的甲状腺功能，为临床甲状腺干细胞移植奠定了前期基础。

　　但是，关于胚胎干细胞的调控程序性细胞生长和分化的机制仍然不十分明了，仍需要进一步研究。另外，由于伦理学的因素，胚胎干细胞的临床研究还有诸多限制，在一定程度上也很难付诸实施。

　　2．骨髓间充质干细胞移植：

　　目前，使用成人骨髓间充质干细胞向各种类型细胞的诱导分化研究成为干细胞研究的热点之一。关于甲状腺的间充质干细胞研究不多，国内有人[13]通过分离培养骨髓间充质干细胞，应用促甲状腺素、胰岛素等试剂进行诱导分化。于诱导培养第7天可见分化细胞中有甲状腺细胞特有基因TSHR的表达；第9天检测到分化细胞中甲状腺细胞标记物TTF-1的表达。初步表明了骨髓间充质干细胞可以在体外诱导分化为"甲状腺细胞"。但是否具有摄碘功能，能否合成和释放甲状腺激素等正常的甲状腺功能仍然需要进一步研究。到目前为止，仍未见到有关的临床试验报道。

　　另外，此类研究不多，仍需要更多的研究阐明骨髓间充质干细胞向甲状腺细胞分化的途径以及诱导条件。尽管骨髓间充质干细胞具有来源丰富、易于采集、无异体排斥反应、无伦理学争议等诸多优点，但能否诱导分化为具有正常功能的甲状腺细胞，并通过移植方法来治疗甲状腺功能减退症仍需深入研究。

　　3．成体干细胞移植：

　　研究认为，在小鼠和人的甲状腺存在成体干细胞，并且这些干细胞具有自我更新和损伤后再生的特性[14]。其实，早在1992年Dumont等[15]就提出假设，认为在人成体甲状腺组织内存在甲状腺干细胞。2006年Thomas等[16]通过分析发现，甲状腺肿的组织切片和培养的甲状腺细胞，以及HTh74、HTC、C643、XTC133等甲状腺癌细胞株，可表达干细胞标志物OCT4和早期的内胚层标志物GATA-4、HNF4a和PAX8。随后Lan等[17]成功地对人甲状腺成体干细胞进行分离、培养及诱导分化，证明了在甲状腺细胞中存在一定量的干细胞，在体外能够分化成具有一定生物学功能的甲状腺细胞。同样，亦有证据表明[18]，使用表皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子进行甲状腺细胞培养，获得的甲状腺干细胞具有CD34＋细胞的特征，具有自我复制能力。并且在分化条件下，生成甲状腺滤泡细胞和产生甲状腺激素。

　　近期，本课题组研究发现，17β-雌二醇可促进甲状腺干细胞增殖，并可维持甲状腺干细胞球的形成，提示雌激素诱导的甲状腺干细胞过度增殖可能与女性甲状腺肿瘤发病增高相关[19]。甲状腺成体干细胞的研究为甲状腺干细胞移植奠定了理论基础。然而，今后的研究需要明确甲状腺干细胞在分化进程中可能出现的变异及与甲状腺肿瘤之间的关系等[20,21]。

　　三、甲状腺干细胞移植面临的问题

　　相对于甲状腺组织和细胞移植，干细胞移植还面临许多问题亟待解决。首先，要有适当的胚胎干细胞或成体干细胞来源，并且能够保证在体外扩增到足够多的成熟甲状腺细胞；其次，这些移植的细胞必须能够运输碘化物、碘化甲状腺球蛋白、合成甲状腺球蛋白、在生理上能够储存和释放甲状腺激素；再者，移植使用的甲状腺细胞的增殖能力能够受到机体的调控，以避免在体内过度增殖导致甲状腺机能亢进症，以及避免移植的甲状腺细胞发生变异导致肿瘤的发生；最后，如果患者存在自身免疫反应，即使能够进行成体干细胞移植，但也难以改变其自身免疫状态，因此移植成功与否的一个关键环节是避免接受移植者的甲状腺细胞再次受到免疫系统的破坏。

　　综上所述，甲状腺组织及细胞移植在动物实验及临床试验中已经取得明确效果，甲状腺干细胞移植在动物实验方面也取得了一定进展。尽管目前面临一些问题，相信随着研究的不断深入，甲状腺干细胞移植治疗将会为时不远。

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