慢性肝病抗病毒治疗，别让甲状腺成绊脚石 妊娠期抗甲状腺药物的副作用

　　慢性肝病抗病毒治疗，别让甲状腺成绊脚石

　　慢性病毒性肝炎发病率高，干扰素 IFN-α（包括普通 IFN-α、聚乙二醇-IFN-α等）在慢性丙型或乙型肝炎中的作用都是举足轻重的，尤其对慢性丙型肝炎的治愈率高达 70% , 而未经抗病毒治疗的部分患者 20～25 年后将可能发展为肝硬化或原发性肝癌。但是干扰素诱导性甲状腺炎发生率高、临床病情复杂、并且国内相关研究较少，导致在临床工作中，患者本人和临床医生对于 IFN-α 诱发甲状腺疾病的顾虑太大，限制了 IFN-α 的应用，严重阻碍了抗病毒治疗的步伐，使得大量慢性肝炎尤其是慢性丙肝患者不能得到积极有效的抗病毒治疗, 甚至使一些患者失去了治疗的机会。

　　依据现有国内外的相关临床数据，把干扰素诱导甲状腺炎（IIT）分为自身免疫性（autoimmune thyroid disease, AITD）和非自身免疫性。自身免疫性甲状腺炎大体有三类，最常见自身免疫性甲状腺功能减退（桥本氏甲状腺炎 HT）(62%)，其次为无临床症状的甲状腺自身抗体阳性 ( 16%)（甲状腺功能正常的甲状腺炎）和自身免疫性毒性弥漫性甲状腺肿（Graves 病，GD）(11%) 。非自身免疫性甲状腺炎表现为破坏性甲状腺炎或甲状腺自身抗体阴性的甲状腺功能减退。

　　通常可以通过检测机体所表达的甲状腺相关抗体的种类来区分具体是何种自身免疫性甲状腺疾病。甲状腺主要有 3 种自身抗体：促甲状腺激素受体抗体（TRAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）。

　　甲状腺抗体的阳性率在普通人群中很高，TgAb 和 TPOAb 是自身免疫性甲状腺炎的重要诊断指标，尤其是 TPOAb 的升高，现有的统计数据表明，治疗前甲状腺自身抗体阳性的个体中，治疗期间自身抗体水平增加，而治疗前抗体阴性的患者甲状腺自身抗体的发生率约为 5%~10%。

　　因此在治疗前，通过测定 TgAb 和 TPOAb 不但可间接了解甲状腺的自身免疫病变的性质和程度，而且可预测治疗期间甲状腺疾病的发生发展。目前认为，TRAb 是甲状腺疾病的最重要标志物。TRAb、TgAb 和 TPOAb 阳性均提示为 AITD，TRAb 阳性则提示为 Graves 病（毒性弥漫性甲状腺肿）。

　　目前，在干扰素治疗过程中，考虑到节约患者治疗费用，一般都只定期监测甲状腺功能，如发现疑似甲亢或甲减，应进一步完善甲状腺相关抗体的检测及甲状腺超声的检查，依据所有检查结果对甲状腺疾病进一步确诊。

　　甲状腺功能亢进：IFN-α 治疗后的甲亢多为一过性的甲状腺炎，之后出现甲减，因此在临床表现甲亢的患者, 应注意鉴别甲状腺炎与 Graves 病。必要时可以进行吸碘率检测确定甲状腺功能。

　　如患者甲状腺抗体均为阴性，或者即使 TgAb 和 TPOAb 中小幅度的增高，但是没有临床意义，属于破坏性性的甲状腺炎，病程与亚急性甲状腺炎相似，但是患者无颈痛，血沉，血常规正常。治疗上只给予非选择性的 β 受体阻滞剂即可，不需要非甾体抗炎药或者糖皮质激素治疗，同时可不必中断干扰素的治疗。

　　甲亢患者如果干扰素治疗前 TRAb 阴性，且治疗过程中 TRAb 抗体阴性者，单纯 TgAb 和 TPOAb 高并没有重要的临床指导意义，可以随访或使用抗甲状腺药物治疗的同时继续 IFN 治疗，并密切观察甲状腺功能的变化和患者症状。一般甲亢会维持 1~3 月，然后会持续甲减或者一过性甲减，现有的观点也不加用抗甲亢药物，只是给予 β 受体阻滞剂对症治疗。

　　Graves 甲亢这一类情况比较复杂，结合临床，现在许多的观点对干扰素治疗前 TRAb 阳性的甲亢者不建议开始 IFN-α 治疗。因为可能诱发或加重 Graves 病，导致严重代谢紊乱，加重患者的肝功能异常。

　　必要时可直接 碘 131 治疗，可快速控制甲亢，让患者尽早开始干扰素治疗。如在治疗过程中出现 Graves 甲亢，我们的经验，如果已经接近干扰素治疗疗程终点，在综合评估肝功和血常规的同时（因为抗甲状腺药物和干扰素都有抑制白细胞的副作用），密切观察甲状腺功能的变化和患者症状，可以尝试继续干扰素治疗，同时加用抗甲亢药物，如果肝功能或者血常规不能耐受，则停用干扰素，积极对症治疗，但是为了给患者创造再次干扰素抗病毒治疗的机会，建议患者行碘 131 治疗甲亢，待病情控制后，可再次启动干扰素抗病毒治疗。

　　甲状腺机能减退：IFN-α 诱发甲状腺疾病中, 甲减的发病率比甲亢高 1 倍， IFN-α 引起的甲减一般均是可逆的, 轻者仅为血清激素水平异常，重者有明显的甲减临床表现。甲减可以采用 L-甲状腺素替代疗法的同时继续应用干扰素治疗，以期达到肝炎治愈的目的。治疗前甲减并不是 IFN-α 治疗的禁忌证，且发生甲亢的可能性低，即使原有功能减退加重，经替代治疗后对机体的影响很小。

　　这样看来，其实在干扰素诱导甲状腺炎中，只有很少的一部分患者需要停用干扰素，暂时控制甲状腺机能亢进，因此，这就要求我们内分泌科医生对此类疾病的病程要胸有成竹，在关键时刻给予患者最最恰当的指导， 可以准确判断甲状腺功能和合理地制定治疗策略，最大程度地为患者创造 IFN 治疗条件，同时保证其安全性和内分泌代谢功能的正常。

　　妊娠期抗甲状腺药物的副作用

　　妊娠期抗甲状腺药物（ATDs）的副作用、尤其是引发后代先天缺陷的风险引人关注。近年来丹麦学者Andersen SL和Laurberg P等围绕此专题，开展了一系列研究。

　　2014年，他们发表在欧洲内分泌杂志（Eur J ENdocrinol）和甲状腺杂志（Thyroid）上的研究显示：ATDs相关的先天缺陷发生于2-3%的有妊娠初期ATDs暴露史的新生儿；发生的先天缺陷中，甲巯咪唑（MMI）和MMI前体药物卡比马唑（CMZ）相关所占比例较大，且程度较为严重。MMI/CMZ应用导致后代先天缺陷的危险时期在孕6-10周；如果妇女在孕6周前停服MMI和CMZ，后代发生先天缺陷的风险可降至最低程度。同时，来自丹麦全国登记调查也发现，妊娠初期丙硫氧嘧啶（PTU）治疗也可引起后代发育缺陷，尽管明显轻于MMI/CMZ暴露所致畸形，但是多数仍需接受手术治疗。

　　他们还注意到，149名甲亢孕妇在早孕期间常规从口服MMI/CMZ转换为PTU治疗，但其中仍有13名儿童（8.7%）发生了先天缺陷，显示这种药物更换未能完全预防先天缺陷的发生。因此，他们提出：如妇女能在孕5周末之前终止ATD治疗（而非仅仅更换药物种类），才可能几乎完全消除其后代出现ATDs相关先天缺陷的风险。

　　2016年初，该研究团队又在 J Clin Endocrinol Metab 发表了丹麦大样本调查结果。研究纳入了1973–2008年间在丹麦经过注册的新生儿母亲（n = 2 299 952），找出她们中在1995-2010年间应用过ATDs者。结局事件为发生粒细胞减少症、肝功能衰竭和/或后代先天缺陷。为了评估妊娠期间ATDs副作用的发生率，1996-2008年间所有新生儿母亲（n = 830 680）均被纳入亚组分析。

　　调查结果显示：在被调查的人群中，28 998 人接受了ATDs治疗（2115例妊娠），其中45例（1例妊娠）发生粒细胞减少症，10例发生肝功能衰竭（1例妊娠）。这相当于每10年中，每5百万人中就有41人发生粒细胞缺乏症和11人发生肝功能衰竭 [粒细胞减少症：ATDs应用者中占0.16%（MMI: 0.11%，PTU: 0.27%， P = 0.02）；肝功能衰竭：ATDs应用者中占0.03%（MMI: 0.03%，PTU: 0.05%，P = 0.4）]。

　　大部分患者（83%）ATDs治疗的副作用发生于治疗后的前3个月内。有25%的患者发生于ATDs治疗复发甲状腺功能亢进症期间。妊娠期应用ATDs可能使3.4%的新生儿发生先天缺陷（每10年、每5百万人中有44人发生先天缺陷）。妊娠期间ATD治疗导致的先天缺陷发生率要比此期间内粒细胞减少症和肝功能衰竭的发生率高75倍。

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