甲状腺癌术后用药 6 大规范 甲状腺功能亢进症的药物疗法

　　甲状腺癌术后用药 6 大规范

　　众所周知，甲状腺癌是目前发病率最高的内分泌系统恶性肿瘤，它主要有四种类型：包括乳头状癌，滤泡性癌，髓样癌和未分化癌。其中又以乳头状癌和滤泡性癌最为常见，此两种合称分化型甲状腺癌，占所有病人的 95% 左右。

　　早期，甲状腺癌术后病人不吃甲状腺素

　　过去，分化型甲状腺癌的病人主要以手术治疗为主，术后不再进行任何治疗，导致一部分病人出现复发和转移。直到 1950 年代，研究发现通过口服甲状腺素抑制促甲状腺激素（TSH）的水平，可以抑制肿瘤细胞的生长从而降低甲状腺肿瘤的复发，并在 1954 年人工合成了左旋甲状腺素的药物。自此，手术以后口服甲状腺素的 TSH 抑制治疗才逐渐被重视起来，但到底应该吃多少剂量的甲状腺素一直没有标准。

　　相当长时期里，病人超生理剂量服用甲状腺素

　　1994 年，美国医生 Mazzaferri 等报道了大宗病例的 30 年随访结果分析显示：手术+同位素治疗+TSH 抑制治疗可以明显提高分化型甲状腺癌病人的生存率和减少复发。在当时由于晚期病人相对较多，TSH 抑制到 0.1 mIU/L以下确实可以有效的降低肿瘤的复发和转移。所以，在相当长的一段时期内，长期超生理剂量的 TSH 抑制治疗成为规范的分化型甲状腺癌治疗中一个重要的手段。

　　随着人们对甲状腺肿瘤的日益重视和常规普查的开展，目前绝大部分病人都在早期被发现并得到了有效的治疗，超生理剂量的甲状腺素药物治疗是否还适用；长期口服大剂量甲状腺素带来的药物副作用：如骨质疏松，心律失常等也逐渐被关注。所以，随着疾病谱的改变，TSH 抑制治疗的策略也需要进行改变。

　　从今往后，要根据肿瘤的情况来确定甲状腺素的服药剂量和疗程

　　因此，无论是 2012 年发表的“中国甲状腺结节和分化型甲状腺癌的诊疗指南”，还是2015年正式发布的 2015 版“美国ATA分化型甲状腺癌的诊疗指南”，两者均对甲状腺癌术后TSH抑制治疗做出了修订。对于不同复发危险度的病人，明确采取不同水平的TSH抑制治疗，并结合病人的体质和对甲状腺药物的耐受度来调整药物使用的剂量和疗程的长短。

　　这一修订，改变了过去要么不吃药，要么吃太多的现象。我们称之为双风险管理模型，简单的说就是把病人根据肿瘤的情况分为低危，中危和高危型来确定TSH抑制的水平，从而确定甲状腺素的服药剂量和疗程。

　　一般来说，复发高危患者TSH需抑制在 0.1 以下，中危患者TSH 抑制在 0.1~0.5 之间，低危患者 TSH 抑制在 0.5~2 之间即可。再根据病人的年龄、心脏功能情况等对甲状腺药物的耐受度也分为低危和中高危人群，进行微调。建议中高危患者终身抑制，低危患者抑制治疗时间 5~10 年，之后改为替代治疗。

　　需要注意的是：

　　一、具体的服药剂量和疗程首先应当征询专业医生的意见；

　　二、要按时足量口服甲状腺素，人工合成的左旋甲状腺素制剂由于药物浓度比较恒定效果优于生物制剂；

　　三、要遵循药物说明书中推荐的服药时间和方法，以免发生药物与食物的相互影响降低药物的吸收；

　　四、要注重随访，定期监测甲状腺激素和 TSH 水平，调整剂量期间 1 个月检查一次，以后每 3~6 月一次，避免药物过量或不足带来的副作用和影响治疗效果；

　　五、适时进行心脏功能的评估，绝经后妇女适当补充维生素D和钙剂；

　　六、规范服用甲状腺素药物不会影响怀孕和生育，当然，还是需要在医生的指导下调整药物剂量。

　　甲状腺功能亢进症的药物疗法

　　甲状腺图书馆

　　抗甲状腺药物（antithyroid drugs, ATD）主要有甲巯咪唑（MMI）、丙基硫氧嘧啶（PTU）。

　　ATD 治疗 Graves 病的缓解率 30%-70% 不等，平均 50%。适用于病情轻，甲状腺轻、中度肿大的甲亢病人。年龄在 20 岁以下、妊娠甲亢、年老体弱或合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者均宜采用药物治疗。

　　服用剂量

　　一般情况下治疗方法为：MMI 30-45㎎/天或 PTU 300-450㎎/天，分三次口服，MMI 半衰期长，可以每天单次服用。当症状消失，血中甲状腺激素水平接近正常后逐渐减量。

　　由于 T4 的血浆半衰期 7 天，加之甲状腺内储存的甲状腺激素释放约需要两周时间，所以 ATD 开始发挥作用多在 4 周以后。减量时大约每 2-4 周减药一次，每次 MMI 减量 5-10㎎/天（PTU 50-100㎎/天），减至最低有效剂量时维持治疗，MMI 约为 5-10㎎/天，PTU 约为 50-100㎎/天，总疗程一般为 1-1.5 年。

　　近年来提倡 MMI 小量服用法，即 MMI15-30㎎/天。治疗效果与 40㎎/天相同。治疗中应当监测甲状腺激素的水平。但是不能用 TSH 作为治疗目标。因为 TSH 的变化滞后于甲状腺激素水平 4-6 周。阻断-替代服药法（block-and-replace regimens）是指启动治疗时即采用足量 ATD 和左甲状腺素并用。其优点是左甲状腺素维持循环甲状腺激素的足够浓度，同时使得足量 ATD 发挥其免疫抑制作用。该疗法是否可以提高 ATD 治疗的缓解率还有争议，该服药法未被推荐使用。

　　停药时甲状腺明显缩小及 TSAb 阴性者，停药后复发率低；停药时甲状腺仍肿大或 TSAb 阳性者停药后复发率高。复发多发生在停药后 3-6 个月内。在治疗过程中出现甲状腺功能低下或甲状腺明显增大时可酌情加用左甲状腺素或甲状腺片。

　　ATD的副作用

　　抗甲状腺药物的副作用是皮疹、皮肤瘙痒、白细胞减少症、粒细胞减少症、中毒性肝病和血管炎等。MMI 的副作用是剂量依赖性的；PTU 的副作用则是非剂量依赖性的。两药的交叉反应发生率为 50%。发生白细胞减少（＜4.0×109/L），通常不需要停药，减少抗甲状腺药物剂量，加用一般升白细胞药物，如维生素B4、鲨肝醇等。

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