亚临床甲状腺功能异常与精神障碍 妊娠期甲状腺疾病的筛查手段及推荐流程

　　亚临床甲状腺功能异常与精神障碍

　　甲状腺功能障碍与精神障碍是常见的两个不同范畴的疾病，曾经在人们看来简直是风马牛不相及。

　　然而，随着现代医学的进步，科学家们也逐渐在两者之间找到了许多蛛丝马迹，原来二者并非形同陌路，并产生了一个新的概念：躯体疾病所致精神障碍。

　　目前比较确定的是临床型甲亢（减）与精神疾患的关系，临床型甲状腺功能亢进（甲亢）的患者，既可以表现出失眠、话多、烦躁、焦虑、易激动甚至出现幻觉和被害妄想症等精神症状，也可表现出类似抑郁的症状，比如淡漠、困倦、假性痴呆等。

　　临床型甲状腺功能减退（甲减）的患者，可以表现出情感淡漠、抑郁、认知障碍、反应迟钝、焦虑等症状，甲减也证实与难治性抑郁症有关[1]。

　　不仅如此，心境障碍可导致甲减，惊恐障碍可导致甲亢[2]，说明两者互为因果。

　　那么问题来了，二者的联系是如何建立起来的？亚临床型的甲亢（减）与精神障碍是否也有类似关联？

　　早在上世纪60年代，Jellinek发现因甲减导致的粘液性水肿的病人出现了抽搐、昏迷、痴呆以及情绪发作的症状，提出了甲状腺功能异常能导致精神障碍的猜想[3]。随后，Whybrow[4]通过客观的心理测量发现甲状腺功能障碍的患者精神症状会发生改变，强化了这个猜想。

　　到了上世纪80年代末，Kjellman[5]发现，与正常人相比，急性重度抑郁发作患者的24小时血清TSH显著降低，而达到临床缓解期时，TSH恢复正常。尽管本实验并没有找出导致TSH变化的原因，但使得探究二者的关系深入到了激素层面。

　　后来Fava[6]对前人从内分泌角度对抑郁症患者的各神经肽的生物学行为研究总结认为：重度抑郁症是多种内分泌疾病的并发症，对于器质性抑郁症患者治疗原发疾病可能比抗抑郁治疗更有效。第一次从内分泌角度提出了治疗精神疾患的设想。

　　90年代，Haggerty[7]在重度抑郁及双相障碍的部分患者中存在抗甲状腺球蛋白和抗微粒体抗体，而与其他类别的精神疾病相比，双向情感障碍的患者抗甲状腺抗体滴度更高。

　　尽管这项研究并未阐释精神障碍与抗甲状腺抗体的因果关系，亦不能证明抗甲状腺抗体对精神障碍的特异性，但率先从自身免疫的角度为二者搭建了桥梁。Harris[8]的一项长期随访研究表明，TPOAb阳性的孕妇在生产后发生亚临床自身免疫性甲状腺炎和抑郁症的概率大于阴性孕妇。

　　Oomen[9]应用病例对照研究证实：TPOAb阳性伴（或不伴）TSH>4mU/L的患者可导致快速循环型双向障碍。人们的目光从此引向了亚临床甲状腺功能障碍相关的精神障碍研究。

　　目前的研究尚未能确定亚临床甲亢与焦虑症、抑郁症、惊恐障碍存在关联[10-12]，分析原因可能有：

　　无症状人群（包括患者及健康人）中存在亚甲亢的比例较低，导致亚临床甲亢的样本量非常少，不具备代表性，即时是使用前瞻性研究观察精神疾患发病率，统计数据可信度也低 。

　　存在精神症状的患者更多的是临床甲亢而非亚临床甲亢，因此这方面的样本也偏低，使用回顾性研究时也难保证可信度。

　　可能两者本身并无相关性。

　　相对而言，亚临床甲减和精神障碍的研究则比较成熟。

　　有较多的研究发现，情感障碍的患者，尤其是老年女性，在接受锂盐治疗时，有较高的甲减发病率，尽管部分患者出现了抗甲状腺抗体，但这并不意味着自身免疫是罪魁祸首，影响发病的因素还包括锂盐使用的时间和患者年龄[13-14]。在老年人中，亚临床甲减会增高抑郁症的发生风险，而此时并不会出现典型的甲减症状，因此老年人的甲功筛查显得尤为重要[15]。

　　一项针对儿童的研究显示，有关双向情感障碍的儿童行为量表评分（CBCL-DP）≥2.5标准差的患儿与健康患儿相比，有更高的亚临床甲减发病率[16]。

　　最新的横断面研究发现，亚临床甲亢的患者与健康人相比，患有抑郁症状及抑郁发作的显著增高[17]。回顾性研究也证实，重度抑郁的患者血清TSH会轻度升高，达到亚临床甲亢的诊断标准[18]。一项国内的研究发现，Graves病患者经131I治疗后出现的亚临床甲减增加了抑郁症的发病率[19]。

　　另有一些研究独树一帜的发现了酒精依赖和亚临床甲减的关系，认为酒精能直接且不可逆的对甲状腺产生毒作用，造成亚临床甲减[20-21]。

　　那么联络亚甲减与精神障碍的机制如何？很遗憾目前深入的研究极少，而且也只能局限的从自身免疫的角度来阐释，可能的机制是TPOAb损伤甲状腺细胞后导致甲状腺功能不全，并且甲状腺素溢出出现短暂性的甲状腺毒症，进而HPT轴改变，影响边缘系统的5-羟色胺和β肾上腺素能受体，从而出现情感改变[22-23]。但这仍然不能确切说明两者的因果关系。

　　对于亚临床的甲减病人，要不要使用甲状腺素治疗呢？有观点认为如果不及时治疗亚临床甲减，可能发展成为临床型甲减[24-31]，进而伴发上述精神症状，使用甲状腺素替代治疗后症状可以消失[32-34]。

　　当前《中国甲状腺疾病诊治指南》对于亚临床甲减是否应该用左旋甲状腺素替代治疗并无强烈推荐，但是引证了美国的专家共识，也就是当TSH>10mIU/L时建议使用甲状腺素，而低于该标准，则只需随访。

　　值得借鉴的是，20年前的临床研究发现，使用左旋甲状腺素片的亚临床甲减患者较未使用的在记忆力、强迫症、分离转换障碍、焦虑、抑郁症状、认知功能等有明显改善[35]，近年的文献也有相关报道[36-37]。

　　总而言之，不论亚临床甲亢（减）和焦虑症、躁狂症、惊恐障碍等精神疾患的是否相关，孰因孰果，临床上总能看到很多两者共存的病例，尤其是亚临床甲减合并抑郁症的患者，既然在使用甲状腺素治疗后抑郁症状能得到缓解，那么相比单纯使用抗抑郁药物，运用甲状腺素可能也是一种新的治疗选择。当然，后期还需要更多深入的研究探索两者之间的作用机制来指导治疗。

　　妊娠期甲状腺疾病的筛查手段及推荐流程

　　妊娠期女性可通过甲状腺激素的变化与下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节来适应孕期逐渐增加的代谢需求，这对母婴健康有重要影响。甲状腺疾病是妊娠期常见合并症，几乎可累及全身各个系统，可导致母体出现妊娠期高血压疾病、流产、早产、胎盘早剥、低蛋白血症、产后出血及产后甲状腺功能异常等并发症，增加孕产妇死亡率。

　　同时可影响胎儿神经系统的发育，造成后代不可逆的神经发育缺陷及智力水平低下，并可致胎儿生长受限、胎儿畸形、死胎、死产，使围生儿死亡率明显增高。我们应该加强对妊娠期甲状腺疾病的认识，争取做到早期筛查、及时规范治疗，这对成功管理该疾病及减少不良结局是必不可少的。本文主要介绍了妊娠期甲状腺疾病的筛查手段及推荐流程，力为围产保健提供一定参考信息，但各学界对此意见不一。

　　一、背景

　　国内报道妊娠期甲状腺功能亢进（hyperthyroidism during pregnancy，简称妊娠期甲亢）的患病率约为0.1%~0.2%，与国外所报道的0.1%~0.4%接近；其中临床甲亢占妊娠期甲亢的比例约为40%，亚临床甲亢约为60%。妊娠期甲状腺功能减退症（hypothyroidism during pregnancy，简称妊娠期甲减）中，临床甲减患病率约为0.5%，亚临床甲减患病率约为4%~8%。在全球范围内碘摄入不足仍是甲状腺疾病最常见的原因，但在碘摄入充足的地区，绝大多数甲状腺疾病是由自身免疫导致的，其中包括桥本甲状腺炎与弥漫性毒性甲状腺肿（Grave’s病，GD）。

　　有研究发现早期筛查出甲状腺功能异常并及时治疗，能有效的降低母婴发生不良结局的风险。但也有研究指出由于缺乏高质量的随机对照研究，目前尚不能明确接受左旋甲状腺素*1evo-thyroxine，L-T4）治疗与改善不良结局之间的关系，如对甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）阴性的亚临床甲减孕妇是否需要接受L-T4治疗，或者L-T4治疗对减少母婴并发症是否有效等，上述因素也是导致甲状腺疾病进行普查备受争议的核心问题。虽然目前仍缺乏L-T4干预的前瞻性随机研究，但考虑到妊娠期甲状腺疾病可能的不良影响，我们仍应重视孕期甲状腺疾病的筛查与处理。现就其筛查手段与推荐流程综述如下。

　　二、妊娠期甲状腺疾病的筛查适用人群

　　研究显示所有接受筛查的孕妇中，约0.3%~0.5%为临床甲减，2.0%~2.5%为亚临床甲减，0.1%~0.4%为妊娠期甲亢。基于中国人群的一项研究显示在孕早期和孕中期对所有孕妇进行促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone,TSH）、游离甲状腺素（free thyroxine,FT4）、TPOAb的筛查与只对高危人群进行筛查相比，前者对早期诊疗的价值更大。若只针对高危人群进行筛查，有系统评价显示高达49%的甲状腺疾病会被漏诊。

　　国内报道提出，在孕早期对高危人群进行筛查，约82.4%亚临床甲减、58.3%甲亢（其中28.6%为临床甲亢，71.4%为亚临床甲亢）、73.3%孤立性低T4血症会被漏诊。Negro等发现在孕中期约72.4%甲减（其中7.1%为临床甲减，92.9%为亚临床甲减），84.2%甲亢（其中68.7%为临床甲亢，31.3%为亚临床甲亢），52.6%的孤立性低T4血症会被漏诊。

　　同时，大量研究也发现，相比于只筛查高危人群或者不进行筛查，孕早期针对所有孕产妇筛查甲状腺疾病会获得更大的成本效益。一项纳入4562例人群的随机对照试验指出全面普查与只筛查高危人群相比并不能显著降低不良结局的发生，但是仅对高危人群进行筛查则会漏诊大多数的患者。

　　综上,是否对所有妇女在计划妊娠前常规筛查甲状腺疾病尚存争议，但据目前各项研究报道，以及美国甲状腺学会（2011）、美国临床内分泌协会（2007）、内分泌医师协会（2012）均普遍倾向于仅对高危人群和计划怀孕妇女检查血TSH，而不是对所有的孕妇筛查。但也有一些专家则认为，所有孕妇在孕早期均应筛查TSH。而我国指南支持有条件的医院对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病筛查，包括TSH、FT4、TPOAb。

　　根据美国甲状腺协会制定的指南，在首次产检时应询问所有孕妇既往有无甲状腺功能异常史以及是否服用过抗甲状腺药物，同时妊娠期应对下列高危人群进行TSH检测：①既往有甲状腺功能异常病史或甲状腺手术史；②年龄>30岁；③检查发现甲状腺功能异常或甲状腺肿大；④TPOAb抗体阳性；⑤CI型糖尿病或其他自身免疫性疾病；⑥有流产或早产史；⑦有头颈部放射史；⑧有甲状腺疾病家族史；⑨病态肥胖（BMI≥40kg/m2）；⑩使用胺碘酮、锂或最近使用过碘造影剂；?不孕不育；?居住于碘中等到严重缺乏地区等。通过对高危人群的进行筛查，提高早期诊断与治疗的能力，是可以预防和改善妊娠甲状腺疾病的不良妊娠结局。

　　三、妊娠期甲状腺疾病的筛查时机

　　甲状腺素可直接影响胎儿大脑发育，不同发育阶段母体甲状腺对脑发育的作用不同。在妊娠前半期，即20周前，由于胎儿甲状腺功能尚未建立，大脑发育所需要的甲状腺素主要来自母体，尤其是妊娠早期，即12周前，胎儿的甲状腺素完全由母体提供，母体甲状腺缺乏可以导致后代的智力发育障碍。

　　我国指南推荐甲状腺疾病筛查时机选择在妊娠8周以前，最好在孕前进行筛查。也有文献报道可在12周前进行筛查。在中国不发达地区，仍有部分孕妇直到孕中期才进行第一次产检，同时甲状腺疾病的病程常持续于整个孕期，因此若错过孕早期筛查时机，即使是孕中期再进行甲状腺疾病的筛查仍是很有意义的。

　　虽缺乏L-T4干预的前瞻性随机研究，但迄今的有效数据仍证实了其对妊娠期临床甲减治疗的益处。而对于TPOAb阴性的亚临床甲减患者是否必须用L-T4治疗，目前尚无随机对照临床试验的证据，因此指南不推荐或反对给予治疗；如未予治疗，应每4周检测1次血清TSH和FT4，直至孕16~20周，以警惕进展到临床甲减的可能，同时在孕26或孕32周期间至少应检测1次，但这种策略尚无前瞻性研究证实。若仅有TPOAb阳性，但未接受LT4治疗的孕妇，在妊娠期间需监测甲减发生的可能，一般在孕期的前半期应每4周监测1次TSH，同时在孕26或32周期间至少必须检测1次TSH]。

　　四、妊娠期甲状腺疾病的筛查指标

　　TSH是评估甲状腺功能最主要的指标，由于妊娠期妇女生理状态发生改变，甲状腺功能试验的检测值与非孕时有所不同。受人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）的影响，TSH水平在妊娠早期最低，于妊娠中晚期逐渐升高，但始终低于非妊娠妇女。

　　同时，由于妊娠期血清TSH存在种族差异，并且不同的检测方法可导致TSH不同的参考值，因此应针对碘充足妊娠妇女制定妊娠期特异的TSH参考范围。美国甲状腺学会指南则建议在最佳碘摄入量情况下，应针对正常妊娠妇女建立每3个月特异的TSH参考值范围；若尚未建立参考值，可参考如下标准：①妊娠早期（孕1-3个月）为0.1~2.5mU/L。②妊娠中期（孕4~6个月）为0.2~3.0mU/L。③妊娠晚期（孕7-9个月）为0.3~3.0mU/L。

　　虽然TSH是反映妊娠期甲状腺功能最为准确的指标，也是筛查的最常用指标。但在妊娠初期由于hCG升高，可能导致妊娠前半期出现短暂的甲状腺功能亢进症，表现为FT4水平升高伴TSH受抑或无法检出。妊娠期TSH水平可低至0.03mU/L，甚至低于检测下限，直到妊娠10~12周随着hCG浓度的降低，TSH才逐渐开始增加，而FT4水平在妊娠早期较高，在妊娠晚期逐渐呈下降趋势，所以在孕早期评估甲状腺功能时还需要结合FT4。

　　同时低T4血症会导致后代神经智力发育缺陷，如果仅筛查TSH会漏掉这部分孕妇，故也强调检测T4的重要性。不同的检测方法，FT4的参考范围变异很大，而且还受碘营养状况的影响，因此，需建立方法特异且妊娠期特定的FT4参考范围。目前评估血清FT4水平的最佳方法是将血清样本透析液或超滤液用固相萃取-液相色谱-串联质谱法测定，但不同单位测出的参考值可能存在差异。

　　目前对于妊娠早期是否需要对所有孕妇进行甲状腺抗体的筛查尚无充足的证据支持或是反对。但由于TPOAb阳性是流产、早产等风险增加的指标之一，并且TPOAb阳性的妊娠妇女出现产后甲状腺炎的风险较大，因此，建议把TPOAb列入筛查的指标中。

　　因此，建议将TSH、FT4、TPOAb作为妊娠期甲状腺疾病的筛查指标。

　　五、妊娠期甲状腺疾病筛查推荐流程

　　对有条件的医院可对全体孕妇开展甲状腺疾病的筛查，其他的则可仅对高危孕妇筛查。鉴于甲状腺疾病在妊娠早期即可对胎儿神经系统造成不可逆的影响，我国指南推荐筛查时机选择在妊娠8周以前，最好在孕前进行筛查。而对于未进行早期筛查的妊娠中晚期孕妇，仍推荐需按相应标准进行筛查，这对改善母婴不良结局仍有重要意义。

　　目前对于TPOAb阴性的亚临床甲减患者是否必须用L-T4治疗仍存在争议，如未接受治疗，则推荐每4周检测1次TSH和FT4，直至孕16~20周，以警惕进展到临床甲减的可能，同时在孕26或孕32周期间至少应检测1次；若仅有TPOAb阳性，但未予L-T4治疗的孕妇，由于妊娠期间有发生甲减的风险，推荐一般在孕期的前半期每4周监测1次TSH，同时在孕26或32周期间至少必须检测1次TSH。现推荐作为妊娠期甲状腺疾病筛查的指标包括TSH、FT4、TPOAb，同时应根据不同孕期建立特异性参考范围。

　　六、总结

　　目前关于妊娠期甲状腺疾病研究尚缺乏高质量的循证医学证据，针对该合并症的筛查方式、筛查人群以及筛查指标等均存在一定争议。但随着对妊娠期甲状腺疾病的认识与重视，其筛查策略也在发生改变，由最初的认为没有足够的证据支持筛查到近年来推荐对高危人群进行筛查，甚至扩展到对全体妊娠期孕妇进行普筛。我国指南推荐甲状腺疾病筛查时机选择在妊娠8周以前，最好在孕前进行筛查。同时建议将TSH、FT4、TPOAb作为妊娠期甲状腺疾病的筛查指标。相信随着研究的深入，对妊娠期甲状腺疾病的筛查方式会更加明确，同时这也迫切需要高质量的随机对照研究以获得循证医学证据。

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