甲状腺移植治疗的研究现状 碘-131 治疗甲状腺功能亢进症

　　甲状腺移植治疗的研究现状

　　甲状腺功能减退症是常见的内分泌疾病，严重影响到患者的生存质量和寿命。临床上约90%以上的甲状腺功能减退症是因甲状腺本身病变所致，主要包括先天性甲状腺功能减退症、桥本甲状腺炎、Graves病患者手术后及131I治疗后，以及甲状腺肿瘤患者手术治疗后的患者。目前临床常用的治疗手段主要是终身服用甲状腺激素替代治疗。一直以来，细胞、组织或器官移植治疗是渴望彻底治愈疾病的一种有效手段。尽管内分泌疾病的替代治疗已相当的成熟，但胰岛，甲状腺及甲状旁腺等移植治疗仍具有极大研究价值[1,2,3]。甲状腺组织移植或甲状腺细胞移植彻底治愈甲状腺功能减退症是内分泌临床医师和患者共同的期望，而甲状腺干细胞研究，为甲状腺移植治疗带来新的方向。

　　与传统药物替代治疗相比，有效的甲状腺移植治疗具有的优势主要表现在：首先，不需要终身口服药物进行替代治疗，避免患者药物治疗依从性差的问题；其次，机体能够按需求来进行调节甲状腺功能，来适应外界环境的变化，避免了药物替代治疗过程中出现的甲状腺功能减退或功能亢进的现象；另外，避免长期甲状腺素替代治疗中出现的体重增加、冠心病、高血压及骨质疏松等风险，从而提高患者生存质量[4]。

　　一、甲状腺组织与细胞移植

　　1．动物实验：

　　甲状腺组织与细胞移植的动物实验相对成熟，并且取得了显著的治疗效果。Dobrinja等[2]将大鼠甲状腺腺切成0.5毫米薄片，在甲状腺全切除术后在不同时间移植到大鼠左侧腹直肌，每周监测促甲状腺素(TSH)，游离三碘甲酰原氨酸(FT3)和游离甲状腺素(FT4)水平，移植30 d后，70%的自体移植病例移植成功，甲状腺功能逐渐恢复；通过组织病理学观察，能够显示出正常的甲状腺滤泡结构。

　　最近的一项动物实验[5]，将24只豚鼠随机分为甲状腺全切除术组、自体移植和异体移植组，进行为期8周观察，结果发现甲状腺全切除术组，FT3/FT4逐渐减少，TSH水平逐渐增高。而自体移植与异体移植组，FT3/FT4逐步下降，随后逐渐增加，TSH水平逐渐下降，直到甲状腺功能恢复到正常水平。组织学检查发现，移植组的所有豚鼠均具有甲状腺滤泡结构。同样，Arauchi等[6]采用组织-细胞层片技术重建三维甲状腺模型。予以8周龄大鼠全甲状腺切除，FT3和FT4水平随之下降，使用甲状腺细胞层片移植1周后，甲状腺功能逐渐恢复，4周后甲减症状和甲状腺功能得以显著改善。

　　2．临床试验：

　　早在1992年，Sheverdin等[7]报道了246例甲亢患者于手术治疗后行甲状腺组织自体移植的随访结果。发现甲亢手术并行甲状腺自体移植的患者术后6个月内有3.2%的患者出现了轻度的甲减表现，而6.6%的未行甲状腺自体移植的患者出现了甲减，两组的甲减发生率存在统计学差异。认为甲状腺组织的自体移植可能是防止甲亢手术治疗后发生甲减的有效手段。

　　但是，随后关于甲状腺移植治疗的研究报道较少，远远不如其他器官如肾脏、肝脏等研究的多，这或许与甲状腺素的替代治疗简单，安全，有效，成本低廉等因素有关。另一项有价值的研究是2002年Pankaj等[8]对7例Graves病患者和8例多结节性甲状腺肿患者采取甲状腺次全切除术治疗后，并将3～5 g甲状腺组织移植到患者的胸锁乳突肌。发现6例结节性甲状腺肿患者经移植治疗，恢复甲状腺功能，而7例Graves病患者中有4例恢复甲状腺功能。但在移植后6个月内，所有的多结节性甲状腺肿患者的甲状腺功能均能维持在正常水平，而仅有1例Graves病患者甲状腺功能正常。

　　自体甲状腺组织移植治疗甲状腺功能减退症因不存在排斥反应，效果明显。但需要明确的是，移植多少甲状腺组织才能使甲状腺功能保持在正常功能，移植部位的选择及移植后的长期效果如何，可能还需要更多样本、更长期的跟踪随访来评价。

　　二、甲状腺干细胞移植

　　1．胚胎干细胞移植：

　　目前，人类干细胞的研究仍是细胞再生治疗的热点之一，甲状腺胚胎干细胞研究也取得积极进展。Lin等[9]阐述了关于甲状腺干细胞分化和增殖的分子机制，并成功地建立了从未分化的胚胎干细胞在体外诱导产生甲状腺细胞的培养体系，并且鉴定了诱导的甲状腺细胞的表型和特征。Jiang等[10]通过实验首先将小鼠胚胎干细胞形成胚状体，然后使其诱导分化，最终所产生的细胞能够表达甲状腺细胞特异性蛋白、甲状腺转录因子1(TTF-1)和表型配对盒基因8抗原(PAX-8)，同时发现分化的细胞具有与成年人相似的甲状腺超微结构特征。进一步的研究表明[11]，表达PAX8的小鼠胚胎干细胞可被诱导分化成甲状腺滤泡样细胞，这些细胞能够表达甲状腺特异性基因钠碘转运体(NIS)、促甲状腺素受体(TSHR)、甲状腺球蛋白(TG)和甲状腺过氧化物酶(TPO)。

　　最为值得关注的是胚胎干细胞的移植治疗。Antonica等[12]在体外将小鼠胚胎干细胞分化为甲状腺滤泡细胞，将细胞移植到甲减模型小鼠体内后，这些滤泡细胞具有摄碘功能以及能够合成和释放甲状腺激素，明显改善了小鼠的甲减症状。首次证实了在体外小鼠胚胎干细胞可以被诱导分化为甲状腺滤泡细胞，并且在移植体内后具有一定的甲状腺功能，为临床甲状腺干细胞移植奠定了前期基础。

　　但是，关于胚胎干细胞的调控程序性细胞生长和分化的机制仍然不十分明了，仍需要进一步研究。另外，由于伦理学的因素，胚胎干细胞的临床研究还有诸多限制，在一定程度上也很难付诸实施。

　　2．骨髓间充质干细胞移植：

　　目前，使用成人骨髓间充质干细胞向各种类型细胞的诱导分化研究成为干细胞研究的热点之一。关于甲状腺的间充质干细胞研究不多，国内有人[13]通过分离培养骨髓间充质干细胞，应用促甲状腺素、胰岛素等试剂进行诱导分化。于诱导培养第7天可见分化细胞中有甲状腺细胞特有基因TSHR的表达；第9天检测到分化细胞中甲状腺细胞标记物TTF-1的表达。初步表明了骨髓间充质干细胞可以在体外诱导分化为"甲状腺细胞"。但是否具有摄碘功能，能否合成和释放甲状腺激素等正常的甲状腺功能仍然需要进一步研究。到目前为止，仍未见到有关的临床试验报道。

　　另外，此类研究不多，仍需要更多的研究阐明骨髓间充质干细胞向甲状腺细胞分化的途径以及诱导条件。尽管骨髓间充质干细胞具有来源丰富、易于采集、无异体排斥反应、无伦理学争议等诸多优点，但能否诱导分化为具有正常功能的甲状腺细胞，并通过移植方法来治疗甲状腺功能减退症仍需深入研究。

　　3．成体干细胞移植：

　　研究认为，在小鼠和人的甲状腺存在成体干细胞，并且这些干细胞具有自我更新和损伤后再生的特性[14]。其实，早在1992年Dumont等[15]就提出假设，认为在人成体甲状腺组织内存在甲状腺干细胞。2006年Thomas等[16]通过分析发现，甲状腺肿的组织切片和培养的甲状腺细胞，以及HTh74、HTC、C643、XTC133等甲状腺癌细胞株，可表达干细胞标志物OCT4和早期的内胚层标志物GATA-4、HNF4a和PAX8。随后Lan等[17]成功地对人甲状腺成体干细胞进行分离、培养及诱导分化，证明了在甲状腺细胞中存在一定量的干细胞，在体外能够分化成具有一定生物学功能的甲状腺细胞。同样，亦有证据表明[18]，使用表皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子进行甲状腺细胞培养，获得的甲状腺干细胞具有CD34＋细胞的特征，具有自我复制能力。并且在分化条件下，生成甲状腺滤泡细胞和产生甲状腺激素。

　　近期，本课题组研究发现，17β-雌二醇可促进甲状腺干细胞增殖，并可维持甲状腺干细胞球的形成，提示雌激素诱导的甲状腺干细胞过度增殖可能与女性甲状腺肿瘤发病增高相关[19]。甲状腺成体干细胞的研究为甲状腺干细胞移植奠定了理论基础。然而，今后的研究需要明确甲状腺干细胞在分化进程中可能出现的变异及与甲状腺肿瘤之间的关系等[20,21]。

　　三、甲状腺干细胞移植面临的问题

　　相对于甲状腺组织和细胞移植，干细胞移植还面临许多问题亟待解决。首先，要有适当的胚胎干细胞或成体干细胞来源，并且能够保证在体外扩增到足够多的成熟甲状腺细胞；其次，这些移植的细胞必须能够运输碘化物、碘化甲状腺球蛋白、合成甲状腺球蛋白、在生理上能够储存和释放甲状腺激素；再者，移植使用的甲状腺细胞的增殖能力能够受到机体的调控，以避免在体内过度增殖导致甲状腺机能亢进症，以及避免移植的甲状腺细胞发生变异导致肿瘤的发生；最后，如果患者存在自身免疫反应，即使能够进行成体干细胞移植，但也难以改变其自身免疫状态，因此移植成功与否的一个关键环节是避免接受移植者的甲状腺细胞再次受到免疫系统的破坏。

　　综上所述，甲状腺组织及细胞移植在动物实验及临床试验中已经取得明确效果，甲状腺干细胞移植在动物实验方面也取得了一定进展。尽管目前面临一些问题，相信随着研究的不断深入，甲状腺干细胞移植治疗将会为时不远。

　　碘-131 治疗甲状腺功能亢进症

　　碘-131 治疗甲亢已有 60 多年的历史，现已是美国和西方国家治疗成人甲亢的首选疗法。我国由 1958 年开始用碘-131 治疗甲亢至今已数十万例，在用碘-131 治疗难治性重度甲亢方面积累了较丰富的经验，但欧美国家的使用频度明显高于我国和亚洲国家。

　　现已明确：

　　①此法安全简便，费用低廉，效益高，总有效率达 95%，临床治愈率 85% 以上，复发率小于 1%。第 1 次碘-131 治疗后 3～6 个月，部分病人如病情需要可做第 2 次碘-131 治疗。

　　②碘-131 在体内主要蓄积在甲状腺内，对甲状腺以外的脏器，例如心脏、肝脏、血液系统等不造成急性辐射损伤，可以比较安全地用于治疗患有这些脏器合并症的重度甲亢病人。

　　③我国专家对年龄的适应证比较慎重。在美国等北美国家对 20 岁以下的甲亢患者用 治疗已经屡有报告。英国对 10 岁以上甲亢儿童，特别是具有甲状腺肿大和（或）对 ATD 治疗依从性差者，也用碘-131 治疗。

　　2004 年，中华医学会核医学分科学会制订了我国碘-131 治疗甲亢的适应证、相对适应证和禁忌证，本指南有某些补充和细化。

　　适应证：①成人 Graves 甲亢伴甲状腺肿大 Ⅱ 度以上；②ATD 治疗失败或过敏；③甲亢手术后复发；④甲亢性心脏病或甲亢伴其它病因的心脏病；⑤甲亢合并白细胞和（或）血小板减少或全血细胞减少；⑥老年甲亢；⑦甲亢并糖尿病；⑧毒性多结节性甲状腺肿；⑨自主功能性甲状腺结节合并甲亢。

　　相对适应证：①青少年和儿童甲亢，用ATD治疗失败、拒绝手术或有手术禁忌证；②甲亢合并肝、肾等脏器功能损害；③浸润性突眼。对轻度和稳定期的中、重度浸润性突眼可单用碘-131 治疗甲亢，对进展期患者，可在碘-131 治疗前后加用泼尼松。

　　禁忌证：妊娠和哺乳期妇女。

　　碘-131 治疗甲亢后的主要并发症是甲减。国外报告甲减的发生率每年增加 5％，5 年达到 30%，10 年达到 40% - 70%。国内报告早期甲减发生率约 10％，晚期达 59.8％。

　　核医学和内分泌学专家都一致认为，甲减是碘-131 治疗甲亢难以避免的结果，选择碘-131 治疗主要是要权衡甲亢与甲减后果的利弊关系。发生甲减后，可以用 L-T4 替代治疗，可使病人的甲状腺功能维持正常，病人可以正常生活、工作和学习，育龄期妇女可以妊娠和分娩。

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