核素治疗还将是甲亢复发患者的首选吗 甲状腺功能亢进与月经紊乱的渊源

　　核素治疗还将是甲亢复发患者的首选吗

　　复发性甲亢患者的治疗如何选择？

　　甲亢患者接受抗甲状腺药物（ATD）治疗后出现复发，然后如何进行下一步治疗及其疗效一直是研究者关注的热点。在《新英格兰医学杂志》（NEJM）等国外期刊上多次刊登相关综述性文章或研究。

　　有学者认为，进行二次ATD治疗治愈率极低，尽管可以采用手术或继续ATD治疗，但建议将放射性碘-131治疗作为首选方案。还有学者认为，对于规律的ATD治疗后的复发性甲亢成人患者而言，放射性碘-131的治疗应会作为首选；但对于儿童和青少年，应考虑继续ATD治疗。

　　2014年的一篇综述推荐，延长疗程的低剂量ATD治疗对于具有高复发风险的甲亢患者而言，是可选择的方法。2015年一篇综述倾向于推荐复发性Graves病（毒性弥漫性甲状腺肿）患者进行放射性碘-131治疗或手术治疗。

　　总体来说，既往很多学者都支持以放射性碘-131治疗作为复发性甲亢患者的首选治疗方案。但是放射性碘-131虽治疗效果不错，它却增加了远期甲状腺功能减退症（甲减）的风险。这些患者可能需要终身服用左甲状腺素钠来进行药物替代治疗。事实上，目前尚缺乏严格的临床试验或前瞻性临床研究来分析二次ATD治疗对于复发性甲亢患者的临床效果究竟如何。

　　临床研究：换一种ATD治疗策略

　　施秉银教授表示，此研究主要纳入经过规律ATD治疗停药后首次复发的Graves病患者，然后采用继续ATD治疗并逐渐减量的治疗方案：甲巯咪唑（MMI）30mg→ 20mg → 15mg → 10mg →7.5mg → 5mg → 2.5mg。在即将停药时随机将患者分为两组：

　　· 低停药剂量组：仍按照2.5mg继续服药，5个月后如果甲状腺功能正常则停药，如5个月内患者出现临床或亚临床甲状腺功能减退，也给予停药。

　　· 极低停药剂量组：经过5个月2.5mg的ATD治疗后，改为2.5mg隔日一次继续服药5个月后停药。

　　停药后进行随访，初期随访频率为每月一次，之后每3个月1次，1年之后半年1次，2年之后1年1次。每次随访的主要内容为检测甲状腺功能和记录甲状腺体积。

　　研究结果：极低停药剂量组的远期缓解率可达80%

　　这项结果显示，停药后随访4年（48个月）的总体复发率为：24.2%（31例）。总体复发率数据表明，对于初次复发的Graves病患者而言，二次ATD治疗是可选的，并且二次治疗的缓解率并不亚于初次治疗。

　　对比两组停药后随访4年（48个月）的结果，低停药剂量组患者复发率为：33%（21例），极低停药剂量组的患者复发率为：15%（10例）。对比数据表明，极低剂量组的缓解率明显高于另一组。这也就是说，如果采用二次ATD治疗并以极低剂量停药的话，缓解率可高达80%以上，这表明极低停药剂量对患者在远期预后方面获益更多。

　　此外，研究团队还根据患者停药后的促甲状腺激素（TSH）水平将其分为低（0.25-2 mIU/L）、中（2-4 mIU/L）、高（＞4 mIU/L）三组。研究发现：在高TSH组中，复发率相对较低，为13.9%，共5例；其余两组的复发率相对较高。由此或许可以认为，停药后TSH水平保持在正常偏高水平，对疾病的预后可能是一个保护性因素。

　　曾有学者对抗甲状腺药物治疗缓解机制进行过推测：甲亢患者体内可能存在一个恶性循环，即甲亢导致患者体内免疫系统紊乱，而免疫紊乱则使促甲状腺素受体抗体（TRAb）产生增多，继而进一步加重甲状腺功能亢进。但若使用一些外源性介入手段，例如ATD治疗，可使甲状腺功能逐渐恢复正常。维持一段时间后，这种恶性循环就被打破，开始恢复。因此，极低的停药剂量或许使患者的甲状腺功能在一段较长时间内维持正常，使患者停药后获得缓解的几率增大。

　　小结

　　经过ATD治疗后的复发性甲亢患者并不一定要选择放射性碘-131作为首选治疗；

　　推荐进行二次ATD药物治疗以避免终身采用甲状腺激素替代疗法；

　　患者的个体化停药剂量很难预测，但建议采用极低的停药剂量；

　　保持相对较高的TSH水平对患者的预后有益。

　　甲状腺功能亢进与月经紊乱的渊源

　　人类很早就对甲状腺与性腺的关系有了很粗浅的表观认识——甲状腺在月经期、青春期、妊娠期以及绝经期肿大。至今我们对这种关系的认识仍没有充分的证据。— D.Marine

　　各种形式的甲状腺疾病在女性中的发生率普遍比男性高 4~5 倍。甲状腺异常多见于妇女的青春期前女性的原因还不清楚。其好发于女性，对生殖生理方面也有一定影响。甲状腺功能亢进与低下都对雌激素代谢有明显的影响。

　　甲状腺功能亢进症与卵巢激素

　　甲状腺功能亢进的妇女在月经周期的各个时段，血浆雌激素水平高出正常妇女 2~3 倍。虽然甲状腺功能亢进症使性激素结合球蛋白（SHBG）增加，但是目前尚未确定血浆雌激素的增加是单纯由于 SHBG 升高还是有游离雌激素的增加。

　　除了雌激素水平变化，女性甲状腺功能亢进患者血循环中雄激素的代谢也发生变化。血浆睾酮与雄烯二酮的平均水平升高，两者的生成率及两者分别转化为雌二醇与雌酮的速度也增高。

　　研究发现，大部分甲状腺功能亢进的妇女其血清 LH 、FSH 升高，但其机制目前尚不清楚。有研究报告称，高甲状腺素血症时促进腺激素对促性腺激素-释放激素的反应增强，但在另一些研究中，此种异常却未得到证实。

　　值得注意的是，甲状腺功能亢进时生化及激素水平的异常，营养障碍以及情绪的剧烈改变都对月经功能产生一定的影响。有关这方面临床表现的最早报告是闭经，由 Von – Basedow 在 1840 年首先报道。

　　在最近的研究中，研究人员观察了 214 位甲状腺毒症，月经紊乱仅 46 名（21.5%），其中 24 名月经量减少，15 名月经频发，5 名稀发，2 名月经量增加，无闭经者。而其对照组中，月经紊乱者 18 名（8.4%），12 名月经稀发。

　　尽管这一研究表明甲状腺毒症病人月经紊乱的发生率高于正常人 2 倍，但仍低于过去的描述。这些结果与一般认识或经典甲状腺教科书所写的甲状腺毒症中月经紊乱的发生率及类型不一致，说明旧的观点应予以纠正。

　　此外，研究人员发现吸烟可加剧甲状腺毒症月经紊乱的发展。伴月经紊乱的患者中 50% 是吸烟者，而月经正常患者中吸烟者仅占 19%。

　　研究人员还发现月经紊乱者血中 TT4 水平增高，而在吸烟的月经紊乱者中 TT4 水平更高。可见，在甲状腺毒症中，TT4 水平似乎是与月经异常相关的一重要因子，而未发现 TT3 有这种相关性。

　　另外，甲状腺毒症对患者的生育能力也有影响。虽然子宫内膜活检证实多数甲状腺毒症妇女仍有排卵功能，但甲状腺功能亢进症患者的生育力有所下降。

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