妊娠期甲亢如何选择药物治疗？备孕期间甲亢复发如何治疗？

　　妊娠期甲亢 药物治疗是首选

　　甲状腺新闻

　　第十四次全国内分泌学学术会议（CSE）上，北京协和医院内分泌科的连小兰主任做了题为《妊娠妇女甲亢的治疗》的报告。

　　绝对禁用131I

　　妊娠期甲亢的原因是多种多样的，最常见的还是Graves病，占85%以上。妊娠期甲亢的诊断标准是：孕早期血清TSH<0.1mIU/L,则提示甲亢的可能，应当进一步测定FT4、TT3和TRAb、TPOAb。这期间是禁用131I等核素显像检查，这一点需要广大医生牢记。

　　妊娠期治疗的必要性

　　首先妊娠期 Graves 病治疗有其必要性，虽然这是一个显而易见的问题，但是临床上常看到病人因担心药物对胎儿产生影响而不愿意接受治疗的情况。

　　妊娠期甲状腺功能状态和妊娠结局直接相关，妊娠期甲亢不控制或控制不良可造成多种危害：流产、妊娠高血压、早产、低体重儿、宫内生长受限、死产、甲状腺危象、充血性心衰等。

　　治疗方法的选择

　　在甲亢治疗上无论病人是孕妇或是儿童，医生对治疗方法的选择上有一定难度，而妊娠期甲亢治疗方法的选择则相对简单。

　　三大治疗方法：药物、手术、131I治疗中，131I治疗是绝对禁忌的。手术治疗是作为次要的选择，原则上妊娠期间不采取手术法治疗甲亢，若特别的情况如病人对药物不耐受或其他严重问题时必须快速解决甲亢问题时才采取手术治疗。

　　所以三种治疗方法选择上只有药物治疗适宜。而药物治疗同样需要选择，甲亢的药物常用为甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶，以及锂剂等其他类药物。

　　其他注意事项

　　哺乳期妇女甲亢的治疗也需要注意。对于哺乳期妇女治疗时需要停止对孩子的哺乳再进行治疗。

　　备孕期间甲亢复发 应该如何治疗

　　患者女，24 岁，甲亢史 2 年，在当地口服甲巯咪唑，病情不稳定。来我院查 FT3、FT4 升高，TSH 降低，TGAb、TMAb 升高，TRAb 阴性。甲状腺Ⅱ°肿大。正规服药 2.5 年，病情稳定，FT3、FT4、TSH 正常，但停药即复发。再次治疗口服甲巯咪唑，皮肤起疹，换丙基硫氧嘧啶，转氨酶升高＞100u/L，患者不同意碘 131 治疗，计划妊娠，请教专家：该患者怎样调整治疗方案？TRAb 阴性不是不易复发吗？

　　这个案例有以下特点：

　　(1) 病人女性、年轻、典型甲亢，口服抗甲状腺药物疗效不稳定。

　　(2) 血清 TMAb 异常升高。检查报告采用 TMAb，说明该医院仍采用较传统的放免检测方法。现在多数三甲医院已采用抗甲状腺过氧化物酶 (TPOAb) 来代替 TMAb。

　　(3) 这个病人的促甲状腺素受体抗体 TRAb 是阴性。我怀疑这个结果可能为假阴性。我们曾做过研究，TRAb 阳性率与检测方法有关：传统检测方法 TRAb 阳性率低，新的检测技术 (第三代) 阳性率非常高。根据病史特点，我倾向于诊断这个病人患有 Graves 病，她的血清 TRAb 可能实际阳性或至少以前有一段时间为阳性 (建议到具备第三代 TRAb 检测技术的医院查验一下)。主诊医生的甲状腺触诊对诊断和预判治疗效果也有帮助：针对这个女病人，甲状腺Ⅱ°肿大，如触诊提示甲状腺质地偏硬，呈橡皮样改变，Graves 病可能性大。我个人的经验是：对于甲状腺肿大已经很明显，质地比较硬，单纯使用抗甲状腺药物治疗可缓解病情，但不太容易获得长期性缓解 (或者叫临床治愈)。

　　(4) 这个女孩属于甲亢复发。在门诊遇到这种情况，我一般会建议病人好好探讨一下诱导甲亢复发的因素：如家庭性因素、食品因素、学习和工作环境压力因素以及对药物依从性、TRAb 变化等情况。如果病人的药物依从性有问题，或者导致复发的其他因素能控制，对这样的年轻女孩 (甲状腺Ⅱ°肿)，尽量选择抗甲状腺药物再次治疗一段时间。在我门诊遇到的甲亢复发病人中，大多数伴有血清 TRAb 再次升高。

　　(5) 这个病人药物治疗过程有其特殊性。她的甲亢复发以后，再次口服甲巯咪唑治疗，皮肤起疹，属于药物副反应。随后，予更换丙基硫氧嘧啶 (PTU)。再次用甲巯咪唑后起皮疹 (原来没有)，在临床并不多见。可能与患者体质变化有关 (目前的自身免疫研究还没有搞清楚)，也可能与药物批次质量有关 (我以前遇到过国产甲巯咪唑药物的质量问题)。甲巯咪唑出现副反应后，更换 PTU 是不错的选择。尤其针对这个女孩，有计划妊娠，使用 PTU 更为恰当。根据相关的诊疗指南：在早期妊娠时，选择 PTU 可以控制孕妇甲亢，同时对胎儿影响要小一些。(但这方面，我个人没有很多实际的临床经验)。

　　(6) 遗憾的是，这个女病人使用 PTU 以后出现了肝功能损害，这是 PTU 最常见和严重的副作用。那么以后这个病人就再也不能用 PTU 了。

　　(7) 这个病人不同意采用放射性碘 131 治疗。推测这个病人 (或/和家属) 是担心射线治疗影响生育质量，并可能导致永久性甲低。

　　我的诊疗建议：(1) 可以先做个吸碘率检测。吸碘率所需要的碘 131 摄入量非常微少，绝对安全。这个检查有助于鉴别诊断，如果吸碘率低 (且这个病人的 TRAb 为阴性)，宜采用各种辅助措施缓解病情，定期检查，病情缓解后再计划妊娠。(2) 到三甲医院动态监测血清 TRAb。如果担心妊娠和胎儿问题，TRAb 过高是个潜在的风险因素。TRAb 可通过胎盘对胎儿造成影响，当然相关研究提示不良事件的概率大约只有 3%(可能会造成流产，或胎儿发育，或新生儿甲状腺问题等)，总体风险不高。也有个例提示：妊娠后，孕妇 TRAb 反而逐渐下降。当然，相关诊疗指南还没有把血清 TRAb 阳性作为妊娠的高风险指标，此仅为个人意见。(3) 如果检查结果显示这个女病人的吸碘率很高，血清 TRAb 也很高 (第三代)，甲状腺质地也不好，辅助性措施也不能明显缓解病情，那么只有一个可选择的治疗方法：外科手术治疗。

　　提问：碘 - 131 治疗后多长时间可计划妊娠？

　　根据临床经验和相关诊疗指南：通常碘 131 治疗后至少半年才考虑妊娠计划。

　　Graves 甲亢经过碘 131 治疗后，含有射线的碘 131 在身体存留时间一般至少要 1 个月，有些病人 (碘 131 摄取剂量较大，或碘 131 在甲状腺内滞留的时间长) 甚至长达 2～3 个月。当然一个月以后，病人体内残留射线量很有限。

　　等病人体内完全没有射线，身体一般情况恢复良好，甲状腺功能指标调整到正常水平，前后过程通常要半年时间。此时宜考虑计划妊娠。另外，碘 131 治疗后的几个现象要注意：

　　(1) 碘 131 治疗后容易早发甲低 (甲状腺功能减低)。甲低也会诱发月经紊乱。甲低和甲亢，女性不孕或流产的概率会提高。碘 131 治疗甲亢剂量小，导致卵巢受到辐射损伤概率不会很大 (相关研究也不明确)。我个人的意见：通常卵巢并不摄取碘，碘 131 从尿路排泄。膀胱中的碘 131 射线或许对卵巢有短期的照射影响，但经过 6～12 个月调整恢复，新生卵泡因为辐射引发异常的概率很低。这时对妊娠应不会有影响。

　　(2) 针对甲低，需要采用甲状腺制剂 (左旋甲状腺素钠片，LT4) 进行替代治疗，而且要经常监测，保证怀孕前后、妊娠期间以及产后全程的甲状腺血液指标在正常参考值范围内。孕期 LT4 用药是安全的。LT4 的用药量要根据孕期、孕妇体重以及甲状腺血液指标变化及时调整。

　　(3) 碘 131 治疗后，尽管出现甲低，但是血清 TRAb 很可能是升高 (而且很高)。不过这个高值的 TRAb 与诱发甲亢的 TRAb(刺激性抗体 TSAb) 可能有区别，大多属于抑制性或中和性的抗体。如果孕期监测这个指标，宜告知孕妇别担心这个指标。

　　患者女，50 岁，甲亢史 7 个月，目前口服丙基硫氧嘧啶 1 片，bid，优甲乐 25ug，qd，化验甲功三项：FT4 10.1pmol/L(正常 12-22.00)，FT3 5.26 pmol/L(正常 2.7-6.8)，TSH 0.005uIu/ml(正常 0.27-4.20)，请教专家：该病人怎样调药，如何解释化验单？

　　针对甲亢的这种组合治疗方法其实已不太多见。日本医疗界叫「联合疗法」，国内医疗界称为「抑制加替代治疗」。这个方法有其优点，但我个人在临床实践中基本不用。

　　通常，甲亢治疗期间，血清 TSH 指标的恢复过程缓慢，不像 FT3、FT4 那么有较快的和直接的反应。针对这个病人，FT3 正常，FT4 已降到正常参考值以下，但 TSH 仍很低。可能情况包括 (1)FT3 和 FT4 处于下降的前期，垂体 TSH 细胞受长期抑制后反应迟缓。预计再过一周，病人血清 TSH 就会上升。(2) 优甲乐 (LT-4) 对 TSH 抑制作用也有贡献。可能垂体受 LT-4 抑制影响更为明显 (优甲乐和体内自身 T4 有左旋结构差异，这种差异对垂体影响差异通常不大)。

　　使用抗甲状腺药物 (尤其丙基硫氧嘧啶，PTU)，只要病人的 TSH 仍然低，就表明甲亢并没有完全缓解，不宜马上停药。另外这个病人，FT4 稍低，又在服用 PTU，要排除肝功能有没有问题。

　　我的建议：先将这个病人的优甲乐撤掉，PTU 暂不变。同时要注意监测一下病人的血清肝功能，同时检测三个甲状腺自身免疫抗体。超声检查甲状腺变化 (也顺便做个肝脏超声检查)，再综合考量调整抗甲状腺药量。

　　根据我的经验，一般在 1 周以后，让病人单纯只吃一粒 PTU 即可 (当然要综合考虑病人的临床症状体征变化和检测检查指标变化)。

　　联合药物治疗或许有点优势，但是相关检测指标容易混淆，解释清楚不容易。

　　提问：目前碘 131 治疗年龄放宽，儿童甲亢多大年龄可以行碘 131 治疗？

　　对这个问题目前尚有争议。针对儿童、青少年甲亢，应力求避免做碘 131 治疗，原因包括：一是儿童对射线的敏感度高，碘 131 治疗后更容易永久性甲低。或许可能导致甲状腺癌发生，或者形成对血液系统或生殖系统的伤害，尽管这种可能性不大。二是要考虑孩子在碘 131 治疗期的安全隔离问题以及远期 (由于永久性甲低) 对长期服用 LT4 的依从性问题。

　　我个人对儿童、青少年甲亢的处理原则也是尽可能避免让他们做碘 131 治疗。只有以下情形考虑让他们做碘 131 治疗：(1) 抗甲状腺药物 (ATD) 药物有很大的毒副反应或 ATD 药物治疗已经无效；同时也不可能选择手术治疗，存有手术禁忌征。(2) 患儿甲亢经手术治疗后复发；或手术后发现合并有分化型甲状腺癌转移；(3) 罕见的特殊情况。

　　如果只能选择碘 131 治疗，年龄大小也就不再是重要的参考因素。

　　针对患儿甲亢的碘 131 治疗，还要考虑：其居住环境评估 (保障辐射隔离)、监护人的认知程度和监护条件、暂停患儿去幼儿园或学校的时间 (避免与其他孩子以及孕妇的密切接触) 以及患儿对长期使用 LT4 替代治疗依从性的预评估等。

　　患者女，32 岁，恶心、频繁呕吐，无腹泻及心慌。当地医院诊断急性胃炎，输液治疗 1 周无好转来我院。查体：心率 146 次/分，心律齐，甲状腺Ⅰ°肿大，无手抖。甲功五项：TGAb↑、TMAb↑、FT4 ＞100pmol/L，FT3 43.2pmol/L，TSH ＜0.005uIu/ml。病人自幼不能服药，服药即吐，碘 131 不能做。该病人有可能发生甲状腺危象。请教专家：该如何处理？病人心率 146 次/分，为什么无心慌？频繁呕吐无腹泻？

　　这是个疑难病例。根据上述简单的病情介绍，目前只能大致推测：病人患某种特殊疾病。通常甲亢可引发恶心、腹泻。但像这样的恶心、频繁呕吐但没有腹泻，往往不是单纯由甲亢引发的。

　　针对这种情况，建议进行仔细检查，必要时进行全身系统性检查评估，包括呕吐物的培养、神经系统检查和精神状况的评估、妇科状况评估，等。

　　我们曾经遇到过类似病人，甲亢只是继发和伴随情况，由于频繁呕吐导致内分泌代谢失衡。甲状腺功能异常指标的出现只是伴随现象或由于免疫检测受到干扰导致的假象。

　　这个病人的另一个特点是心率 146 次/分 (我记得视屏交流时曾经介绍这个病人没有明显的心慌感觉)，如果的确如此，要考虑患者是否伴有植物神经功能紊乱及复杂的症候群，建议经系统检查后请大内科的全面会诊。

　　因为病人不能服药，现在的 ATD 药物及碘 131 治疗都不能进行。只能进行监护，静脉补充液体，静脉给予辅助药物，控制心率、控制呕吐，调节精神状态。或许随着症状的缓解和得到控制，异常的甲功指标和关联性指标可能自行缓解。

　　单位健康查体，彩超发现甲状腺结节的比例很高，女职工约 91.7%，男职工约 66.7%。请教专家：这么高的发病率，可能是什么原因？仅靠甲功和彩超怎样大体判断良恶性及是否需要手术、细针穿刺？

　　由于目前超声检查的普及以及超声检查技术的提高，甲状腺结节发现的比例迅速升高。你们单位职工的甲状腺结节被发现的概率高达 90%，也真是太高了。

　　不过，告诉大家千万别担心。好消息是：尽管甲状腺结节发生率很高，甲状腺癌临床患病率尤其致死率仍然保持在非常低的水平。当然隐匿性分化型甲状腺癌的发生率也可能也高，但大多数也没有实质性危害。

　　除超声检查发达外，有专家团队研究提示 (包括我个人意见)，甲状腺结节与分化性甲状腺癌的上升和目前的饮食结构、生活方式的迅速改变有关。例如加碘盐 (尤其过量加碘) 的广泛使用、饮食中含碘食品过多、环境中潜在的危害因素 (尤其人工射线的普遍存在)、年龄增长、生活工作中的精神压力等导致甲状腺代谢紊乱，等等。不过，针对这些因素，目前的研究还没有定论。

　　如果要仔细鉴别甲状腺结节的良恶性，建议 (1) 找到经验丰富的超声医生进行检查。(2) 做细针穿刺或组织活检 (但目前该技术很难在各医院推广普及)。(3) 定期进行甲状腺血液指标检测，尤其必须做促甲状腺素 (TSH) 检测。另外有条件可以顺便测量一下血清降钙素 (CT)，甲状腺球蛋白 (Tg) 和几个甲状腺自身抗体 (尽管相关指南并不推荐)。凡是 TSH 高的，一方面要进行 LT4 替代治疗 (1/5-1/4 病人的甲状腺结节可能会缩小)，另一方面要加强随访观察。

　　如果明确甲状腺是恶性，超声的评分在 4 级 (尤其 4B 或者 4C) 以上，或发现颈部异常淋巴结，或者血液指标 (CT 或 Tg) 异常升高 (个人意见)，或结节比较大 (>1 cm) 或短期内明显增大，一般建议手术治疗。

　　如果甲状腺结节微小的 (4-5 毫米以内)，没有颈部淋巴异常表现和其他异常指标，即便超声提示有恶性可能，也不必急于马上手术。这种情况可以观察一段时间。当然在这方面有很大的学术争议，请大家阅读即将出版的《分化型甲状腺微小癌诊疗的专家共识》。

　　请告诉你们医院职工，甲状腺手术治疗本身就有风险。虽然很少见，但手术治疗后可出现声音嘶哑，偶尔会出现终身甲旁减 (终身补钙)，致命性手术罕见但也有 (我们医院就曾经有过)。手术疤痕增生可能影响美观也是要考虑的。另外，手术治疗切除甲状腺以后，可能需要采用 LT-4 进行终身替代性治疗 (或抑制性治疗)。所以，如果要手术，一定要请甲状腺外科专业性非常强的医生做手术。

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