孕期甲状腺素抵抗患者如何治疗？甲状腺素吸收不良：谁是卧底？

　　孕期甲状腺素抵抗患者如何治疗

　　甲状腺激素抵抗综合征是一种对生物活性 TSH 分子敏感性降低的综合征，但是，目前并没有明确的甲状腺激素抵抗综合征患者孕期管理指南。专家多推荐采用胎绒胎毛组织活检明确胎儿的基因类型，以指导孕期治疗。比利时圣卢克医科大学的 Daumerie 博士报告了一例甲状腺激素抵抗综合征合并桥本氏甲状腺炎患者孕期保守治疗过程，并发表于 Thyroid 杂志。

　　患者

　　女，32 岁，自述十几岁时曾患甲状腺肿，25 岁起在我院治疗。首诊检查：TSH 3.01mIU/L（正常值：0.2-3.5 mIU/L，夹心免疫测定法，Beckman Coulter 公司的 DxI 免疫分析系统，敏感度 0.003mIU/L），游离甲状腺素（fT4）=28.4 pmol/L（正常值：12-22 pmol/L，敏感度 3.23 pmol/L），游离三碘甲状腺氨酸（fT3）=6.8 pmol/L（正常值：3.1-6.8 pmol/L，敏感度 1.32 pmol/L）。

　　抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-TPO）和抗甲状腺球蛋白抗体（anti-TG）阳性。TSH 受体阴性。甲状腺超声检查和 Tc99m 甲状腺核素扫描显示“同质性甲状腺结节”。外周血 DNA 检查发现 THRB 基因第 9 外显子区第1243 位碱基 C＞T 突变，蛋白质第 320 位氨基酸从精氨酸突变为半胱氨酸。

　　无相关疾病病史。有家族史，母亲和姨妈曾患有甲状腺结节，姥姥曾患有甲状腺功能不全，但是 3 个兄弟姐妹均健康。患者母亲拒绝进行基因检测，3 个兄弟姐妹未发现 THRB 基因突变。

　　为了控制患者的甲状腺肿以及焦虑和精神紧张症状，给予三碘甲腺乙酸（替拉曲可，TRIAC）治疗，每日 2次，每次 1mg。三个月后，患者甲状腺功能恢复正常，TSH 2.94 mIU/L，fT4 20.6 pmol/L，fT3 8.3 pmol/L。六个月后，患者被发现罹患桥本氏甲状腺炎，表现为甲状腺功能亢进：TSH 0.03mIU/L，fT4 54.2 pmol/L，fT3 12.5 pmol/L。遂停止 TRIAC 治疗，给予甲硫咪唑治疗。

　　甲硫咪唑治疗两个月后，患者甲状腺功能低下：TSH 17.3mIU/L，fT4 20.6 pmol/L，fT3 8.9 pmol/L。甲硫咪唑停药，给予左旋甲状腺素（LT4）50 μg/ 天，甲状腺功能恢复正常：TSH 3.25 mIU/L，fT4 31.0 pmol/L，fT3 8.3 pmol/L。

　　2008 年 6 月，患者第一次怀孕，之前没有流产史。患者孕前常规服用维生素，根据每月甲功检查，左旋甲状腺素剂量调整至 100 μg/ 天。TSH 受体检测仍为阴性，患者拒绝行绒毛活检。

　　根据美国内分泌学会的指南，我们将治疗目标确定为 fT4 在正常值上限的±20% 范围内波动。应当注意内分泌学会的指南针对的是胎儿没有 THRB 基因突变的情况，由于我们没有进行产前检查，所以我们采用了谨慎的保守治疗措施，治疗过程见表 1，整个孕期无特殊情况。

　　孕 39+1 周，患者经顺产产下重 3.48 公斤身长 52 厘米的女孩，心率 150 次 / 分钟，出生第 2 天 TSH 18.28 mIU/L，fT4 61.9 pmol/L 提示胰岛素抵抗综合征。表 2 为该幼儿从出生 2 天至 3 岁的甲状腺功能检查结果。基因检测证实该幼儿具有与其母亲一样的基因突变类型。患儿现 4 周岁，需接受β受体阻滞剂控制心率。产后，母亲的左旋甲状腺素剂量调整至 50 μg/ 天。

　　产后 5 个月，母亲出现产后甲状腺炎（PPT），甲状腺功能减退并继发短暂的甲状腺中毒症状，TSH 降低为0.27 mIU/L，fT4 40.0 pmol/L，fT3 8.7 pmol/L。遂停止左旋甲状腺素治疗。一个月后出现甲状腺功能低下：TSH 27.42 mIU/L，fT4 10.3 pmol/L，fT3 4.2 pmol/L，继续采用左旋甲状腺素治疗，剂量调整至 150 μg/天。

　　2011 年 3 月，患者第 2 次怀孕，孕前常规服用维生素。患者仍然拒绝行绒毛活检，左旋甲状腺素剂量升至200 μg/ 天，并在孕 34 周降至 175 μg/ 天，孕期甲状腺功能检查结果仍见表 1。TSH 受体检测为阴性。

　　孕 38+5 周顺产一名女孩，体重 3.53 公斤，身长 52 厘米，心率 119 次 / 分，出生后第 5 天 TSH 3.29 mIU/L，fT4 23.2 pmol/L，fT3 4.1 pmol/L，基因检测无突变。出生后第 2 个月甲状腺功能正常。产后母亲的左旋甲状腺素降至 125μg/ 天。

　　产后 6 个月，母亲再次出现产后甲状腺炎（PPT），TSH 0.04 mIU/L，fT4 42.6 pmol/L，fT3 8.0 pmol/L，遂停左旋甲状腺素。1 个月后再次出现甲状腺功能减退：TSH 132 mIU/L，fT4 5.2 pmol/L，fT3 3.8 pmol/L。再次给予左旋甲状腺素 150μg/ 天治疗，并维持该剂量。

　　2013 年 6 月，患者第 3 次怀孕。左旋甲状腺素剂量调整至 200 μg/ 天，孕 35 周减少至 175μg/ 天。甲状腺功能检查结果见表 1，fT4 在 19.3 至 27.1 pmol/L 范围内波动，TSH 受体检测为阴性。

　　孕 40+1 周顺产一名女孩，体重 4.05 公斤，身长 54 厘米，心率 130 次 / 分，TSH 4.34 mIU/L，fT4 12.9 pmol/L，fT3 2.6 pmol/L。抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-TPO）阳性，基因检测阴性。母亲的左旋甲状腺素降至 150 μg/ 天。

　　讨论

　　本例甲状腺素抵抗症患者合并有桥本氏甲状腺炎，并连续三次怀孕合并有产后甲状腺炎，我们还对第一例胎儿进行了为期四年的随访。甲状腺素抵抗症患者怀孕会有以下几种情况：

　　1、母亲和胎儿均患有甲状腺素抵抗，表现为胎儿出生体重正常，TSH 水平正常。这时孕期不需要特殊处理，因为胎儿也患有甲状腺素抵抗，能够耐受血液中异常升高的甲状腺素。

　　2、母亲患有甲状腺素抵抗，而胎儿没有患病，这时胎儿出生体重往往较低且甲状腺功能亢进。这种情况下，母亲流产的几率较高。这时，应当通过使用抗甲状腺素药物将母亲的 fT4 水平控制在正常值上限的±20%，但需要注意避免胎儿的甲状腺功能减退。在这种情况下，必须要通过胎绒胎毛组织活检明确胎儿的基因类型。

　　3、母亲患有甲状腺素抵抗，但已经接受了手术或放射碘治疗，或者患有破坏性甲状腺炎（如本例患者），同时患儿也患有甲状腺素抵抗，这种情况下患儿出生体重正常，甲状腺功能也正常。对于本例患者，我们将 fT4 水平控制在正常值上限的±20%，同时利用胎心监测推测胎儿的甲状腺功能，帮助患者产下了健康的胎儿。

　　由于甲状腺素抵抗症的发生率极低，因此缺少前瞻性研究资料指导临床诊疗。本病例的诊疗过程提出了一个问题：甲状腺素抵抗患者怀孕是否应常规应用胎绒胎毛活检？一些专家建议行此项检查以明确胎儿的基因类型，但是本例患者拒绝行此项检查。如果胎儿的基因类型正常，胎儿有可能产生甲状腺毒症状，流产的风险较高。

　　但是有一个问题是：胎绒胎毛活检是在孕 11 周进行，而流产往往发生在这一时间之前。而且并不是所有的医院都能够开展此项检查，例如我院患者需要去附近的一所大学医疗中心进行该检查，而返回结果需要 10 天。

　　还有，胎绒胎毛活检是一项侵袭性检查，由此造成的流产率为 0.4%~1%。对于本例患者，我们将 fT4 水平控制在正常值上限的±20%，同时利用胎心监测推测胎儿的甲状腺功能，帮助患者产下了健康的胎儿。

　　结论

　　对甲状腺素抵抗患者，孕期应当精心计划密切随访。甲状腺素抵抗患者合并有破坏性甲状腺炎或者已接受手术（或放射碘）治疗的患者，将 fT4 水平控制在正常值上限的±20% 范围内，不论胎儿是否有基因突变。但是，对于甲状腺素抵抗没有合并甲状腺炎的患者，建议进行绒膜绒毛活组织检查以明确胎儿的基因类型。

　　甲状腺素吸收不良：谁是卧底

　　大约 15%-20% 的 1 型糖尿病患者伴随有甲状腺自身抗体阳性，其中部分患者需接受甲状腺素治疗。美国西奈医学院 Kim 博士等报道了一例由糖尿病胃轻瘫引起甲状腺素吸收不良病例，该病例发表在本月的 AACE Clinical Case Report 杂志。

　　病例描述

　　患者为西班牙女性，23 岁，于 7 岁被诊断患桥本甲状腺炎，11 岁被诊断患有 1 型糖尿病。因频繁发生糖尿病酮症酸中毒，患者于 2004 年在该院就诊。第 1 次就诊时，根据甲状腺功能，患者接受不同剂量的左旋甲状腺素片剂口服治疗；后由于患者怀孕将左旋甲状腺素口服改为肌注；当患者二次怀孕时，依然将左旋甲状腺素口服改为肌注治疗；随后，患者服用左旋甲状腺素软凝胶胶囊治疗。

　　第 1 阶段治疗

　　2004 年患者首次就诊时，血 TSH 为 97uU/mL；每天服用 75mg 的左旋甲状腺素片剂后，血游离 T4 为 0.96ng/dL，随后逐步增加左旋甲状腺素剂量。在 2004 年 11 月，患者出现胃轻瘫症状，经胃排空实验证实。2004 年 1 月 -2009 年 7 月，随着口服剂量的增加，患者血清 TSH 水平逐渐升高。即使左旋甲状腺剂量达 250mg，患者甲状腺功能仍然很低，TSH 为 111uU/mL。考虑有甲状腺素作用障碍的问题，但其原因不明（表 1 为常见甲状腺素作用障碍的原因）。实验室检查 TSH 受体抗体为阴性。排除服药不规律、乳糜泻及其他甲状腺相关疾病等。

　　甲状腺素.jpg

　　第 2 阶段治疗

　　2008 年底，由于怀孕，患者胃轻瘫症状加重，虽然血糖控制状况良好，血 TSH 仍升至 66uU/mL。治疗方案从左旋甲状腺素每天口服 200mg 改为每周肌注 1000mg。随后在肌注联合口服治疗后，患者甲状腺功能检查转为正常，于 2009 年 7 月顺利分娩，诞下一名健康的早产儿。此后患者停止肌注，仍接受口服治疗。2009 年 8 月，左旋甲状腺素口服剂量为每天 300mg，复查 TSH 为 1.62 uU/mL，甲功正常。11 月，剂量增加到 350mg，复查 TSH 为 2.53 uU/mL，甲功保持正常。

　　2009 年 11 月底，患者再次怀孕，复查血 TSH 突然升高为 140 uU/mL，甲状腺机能减低症复发。诊断为怀孕时，左旋甲状腺素剂量调整为每天 200mg 口服，每周 1200mg 肌注。治疗过程血 TSH 保持在 4.57-31 uU/mL。2010 年，患者顺利诞下一个健康的婴儿。

　　第 3 阶段治疗

　　2010 年 6 月 -11 月，将左旋甲状腺素肌注治疗改为口服，口服剂量为 300-400mg，TSH 在 0.14-3105 uU/mL 间。2011 年 1 月 3 日血 TSH 增加到 286 uU/mL，T4 为 0.85mg/dL（左旋甲状腺素剂量为每天 350mg）。TSH 升高原因不明。2011 年 1 月 20 日，患者接受左旋甲状腺素吸收试验，单独服用左旋甲状腺素片剂 1000mg 后，TSH 基线为 4.88 uU/mL，游离 T4 为 0.99 mg/dL，2 小时后，游离 T4 未升高到 1.71mg/dL，证实为左旋甲状腺素吸收不良。2011 年 4 月内镜检查示胃内大量残留物，证实患有严重的胃轻瘫，可能为 1 型糖尿病导致。由于存在大量残留物，无法行幽门螺旋杆菌检测及十二指肠活检。

　　2011 年 4 月血清 TSH 为 500 uU/mL，游离 T4 为 0.65mg/dL（左旋甲状腺素口服剂量为每天 375mg），怀孕期间的最大剂量为每天 400mg。此后开始肌注左旋甲状腺素，每周 1000mg。治疗后血清 TSH 降至 1.95 uU/mL。直到 2012 年，TSH 都在 1.95-11.04 之间。然而由于肌注时出现疼痛反应，肌注治疗中断。

　　第 4 阶段治疗

　　在 2013 年 3 月，患者开始服用左旋甲状腺素软凝胶胶囊，每天 300mg，血清 TSH 降到 0.03 uU/mL。9 月，剂量减为 250mg，TSH 则在 0.2-0.44 uU/mL 间。

　　在 10 年的随访期间，患者患有慢性充血性心衰，2004 年射血分数为 35%，2007 年为 45%。患者分别在 2004 年服用胃复安、钙化醇、美托洛尔（3-6 月）、地高辛（6-10 月）及服用氯沙坦（2008 年），肼屈嗪（2009 年），瑞舒伐他汀（2011 年 3-5 月），卡维地洛（2012 年）等药物治疗。

　　临床启示

　　1、这是一例报道由糖尿病胃轻瘫引起左旋甲状腺素吸收不良的病例，且症状在怀孕期间加重。

　　2、对于此类患者，建议给予左旋甲状腺素肌注或软凝胶胶囊口服治疗。

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