维生素D真是桥本甲状腺炎治疗秘方吗

　　Graves 眼病：戒烟更待何时

　　「吸烟有害健康」早已家喻户晓，如今加入戒烟大军的人也越来越多。对于患有各类慢性疾病的人群而言，有时戒烟是一种必需，而非选择。我们下面看到的 Graves 眼病患者，便是这样的一类人群。

　　Graves 眼病 (Graves’  ophthalmopathy，GO)，作为 Graves 病 (Graves’  disease，GD) 最常见的甲状腺外表现，为大家耳熟能详。自 Hagg 和 Asplund 发现吸烟与 GO 存在关系以来，大量研究都证明了吸烟是 GO 的危险因素。吸烟不仅增加 GO 的发病率，而且降低治疗的反应性，对患者的伤害可谓是「雪上加霜」。

　　那么吸烟对于 GO 影响具体如何？

　　又是通过何种机制发生的呢？

　　1987 年 Hagg 和 Asplund 最初的流行病学研究中，在当时尚无眼部表现的 Graves 病患者中，吸烟者比例为 46%，无病对照组中吸烟者比例仅为 31%，患者中吸烟者的比例明显高于无病组，提示吸烟可能增加 GD 的发病率，而 GO 作为 GD 最常见的甲状腺外表现，在此研究中被设定为「以后会发生」，因此他们认为吸烟亦可增加 GO 的发病率[1]。

　　随后一系列临床研究均证实，GO 无论与无病对照组还是无眼部表现的 Graves 病患者相比，吸烟的暴露率明显高于其他两组，且具有统计学意义，提示吸烟增加 GO 的发病风险[2]。

　　显然，由于研究中假设当时无眼部表现的 GD 患者最终会发生 GO，所以具有较大争议，但这些研究依然使各方面开始关注吸烟与 GO 的关系。

　　2005 年，另一项研究发现在青少年吸烟率 ≥ 25% 的国家，52% 的 GO 少年患者年龄不到 10 岁[3]。介于 10 岁以下儿童主动吸烟的可能性极小，如此高的 GO 比例说明被动吸烟也起到了很重要的作用。

　　在临床治疗方面，内分泌医生和眼科医生们均有相关发现。2003 年，Eckstein 等研究发现吸烟影响治疗期间 GO 的病程发展，并且呈剂量相关性；吸烟患者对于治疗的反应被延迟，而且效果被显著降低；非吸烟患者治疗后，临床活动性评分 (CAS) 降低得更快，眼球活动度改善的范围更广。

　　2005 年，Kahaly 等报道，在活动性和严重 GO 患者中，尽管静脉注射糖皮质激素比口服激素有更好的效果且耐受性更好，但是吸烟显著降低患者对治疗的反应[4]。这两则报道都从内科治疗的角度明确提示了吸烟与治疗反应性之间存在剂量关系。

　　2011 年，一项发表在 Ophthalmology 期刊上的英国研究表明，吸烟的 GO 患者因为出现斜视而不得不接受斜视矫正手术的概率为非吸烟者的 2 倍（危险比 HR 2.19），这意味着眼科医生的工作量及工作难度有所增加，从外科的角度说明了吸烟的 GO 患者在治疗过程中更加棘手。

　　对于上述发现的产生机制，有学者提出吸烟会影响免疫监视，导致对 T-辅助细胞克隆的调控能力降低，而这种调控对于自身免疫性甲状腺疾病的发生是非常重要的因素[5]。

　　除此之外，吸烟能增加甲状腺自身抗原的产生，甲状腺自身抗原能与眼部肌肉交互作用，引起肌肉的弹性降低[5,6]。此外，氧化应激和缺氧被认为在 GO 的发生发展中也占有重要的作用。

　　Tsai 等发现，在 GO 患者中，吸烟者其 8-OHdG（氧化性 DNA 损伤的指标）水平明显高于非吸烟者[7]，Burch 等发现，GO 患者眼后结缔组织培养出的成纤维细胞，其增生被过氧化物所抑制，且呈剂量相关性[8]；Metcalfe 等研究发现，缺氧会产生大量氧自由基，其会导致成纤维细胞分泌大量葡萄糖胺聚糖和表达热休克蛋白 72，从而引起眼眶组织和眼外肌水肿、变性、体积增加，引起眼球突出、眼睑退缩、暴露性角膜炎等临床表现[9]。

　　近年来的各种研究均证实了吸烟是 GO 发生、进展的独立危险因素。对于医疗机构和医疗工作者而言，为了使诊疗方案的实施获得更好的效果，目前需要科学合理、具有循证医学意义的研究，来揭示戒烟对于 GO 的辅助疗效，引导患者积极主动地戒烟，如进行一个大样本、长时期的前瞻性巢式病例对照研究等。

　　维生素D真是桥本甲状腺炎治疗秘方吗

　　众所周知，桥本氏甲状腺炎是临床上常见的自身免疫性甲状腺炎症。这些年来，其发病率迅速增加，甚至有报道称其发病率与甲亢相近，引起了大家的关注。

　　但是桥本甲状腺炎发病的机制尚是迷雾重重。当然，多数学者还是认为其与多种因素导致的甲状腺自身免疫，例如Thl/Th2 失衡、Thl细胞活性增强有关[1]。

　　巧合的是，有研究发现维生素D在自身免疫性疾病过程中发挥着巨大作用：维生素D能够抑制Th1细胞分泌的细胞因子(IL-2,IFN-γ)，上调Th2细胞和调节性T细胞活性，从而调控Thl/Th2免疫偏移[2-6]，减少甲状腺的自身免疫反应。维生素D经肠道吸收与维生素D结合蛋白(DBP)结合后转运至肝脏被羟化为25(OH)D3，随后在肾脏加工合成1,25(OH)2D3。它与维生素D受体（VDR）结合后发挥生物学功能，而甲状腺细胞当然含有丰富的此类受体欢迎维生素D的到来。

　　在上述前提下，似乎一切都是合理的：维生素D缺乏的确与桥本氏甲状腺炎的发生存在密切的关系。自然有很多学者也想到了这一点，因此他们做了很多验证的工作，比如在Tamer等的研究中，桥本甲状腺炎患者血清维生素D水平低于健康人群的维生素D水平，桥本甲状腺炎患者维生素D缺乏率为92%，而健康人群为63%[7]。再比如，Kivity等也发现，自身免疫性甲状腺疾病患者中的维生素D缺乏率为79%，而非自身免疫性甲状腺疾病人群中维生素D的缺乏率仅为 52%[3]。

　　当然也有相当多的国内研究，如杜丽莉在统计中发现桥本氏甲状腺炎患者存在1,25(OH)2D3缺乏，提示1,25(OH)2D3在甲状腺自身免疫过程中发挥一定作用；补充维生素D具有降低甲状腺自身抗体，抑制甲状腺自身免疫反应的作用[8]。也有人发表文章称维生素D缺乏者更容易发生桥本甲状腺炎，即维生素D为桥本甲状腺炎的保护性因素（OR值为0.969，P<0.01）[9]。并且有相当多的证据都支持这个猜想。

　　正当我们都欣喜于这个结论的时候，2016年发布的一项研究引起了大家的关注，作者提出了一个问题：维生素D缺乏与桥本氏甲状腺炎真的相关？Joseph Yasmeh等人选取了两个组，分别为由甲状腺抗体诊断的桥本氏甲状腺炎和健康对照组，每组都将按性别分开比较，校正年龄及BMI变量后进行比较，发现女性患者中，高发生率的维生素D缺乏与桥本氏甲状腺炎居然并没有密切关联[10]。该研究在讨论男性患者时却依旧与之前结论相符合。

　　这对之前的观念产生了巨大的影响，当我们控制变量——性别的时候，其结果变化截然不同，尤其是女性。在桥本氏甲状腺炎的女性患者与健康女性患者都具有相对较低的维生素D缺乏率，并未表现出统计学差异，这可能与桥本氏甲状腺炎女性患者增加维生素D摄入有关。而且另外也用研究早已提出，性别是该研究中很关键的混杂变量，它直接影响了这两者之前的关系变化[3,7,11,12]。 这也引起了我们对之前结论（即维生素D缺乏与桥本氏甲状腺炎具相关性）的思考。值得注意的是，现阶段的该类型研究几乎都没有较大样本量。

　　桥本氏甲状腺炎的发生机制至今尚未明确，牵涉到基因、染色体及环境等多方面因素，且这些因素尚存争议，比如维生素D受体与桥本氏甲状腺炎发生通路具有相关性既有表示支持的证据[13,14]，也有持相反意见的证据[15]。当维生素D受体通路不能影响甲状腺炎的发生发展时，维生素D缺乏对桥本氏甲状腺炎的说法自然也就不告而破。总体看来，现在的研究尚缺乏完整性，有很多空白尚需补全。

　　可能按照最初的想法，维生素D可能成为预防和治疗桥本氏甲状腺炎的良药秘方，它的缺乏被认为可以导致桥本氏甲状腺炎的发生，甚至其它自身免疫性甲状腺炎。但随着更多研究及论证的出现，发现其作用因性别不同体现出统计差异，维生素D的“良方”身份也得到质疑，当然更多的研究还在继续，数据也将不断的更新，我们相信未来对这一领域的了解能比现在更清楚。

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