甲状腺与乳腺癌的关系有？亚临床甲状腺功能异常与精神障碍有？

　　甲状腺与乳腺癌的微妙关系

　　甲状腺激素在人体中发挥着不可替代的重要作用，是机体正常生长发育所必需。甲状腺激素的缺乏在幼儿期可表现为呆小症，在成人期则可表现为神经系统兴奋性减低等一系列相关症状。但在甲状腺激素分泌过多，即甲状腺功能亢进时，则会有心动过速、消瘦、易激惹等高代谢及神经系统兴奋性增高的表现。

　　作为全球女性健康的第一大杀手，乳腺癌的发病率在近年来逐渐上升。据估计，全球女性乳腺癌患者将在2020年达到1700万[1]！同为具有分泌功能的腺体，甲状腺和乳腺之间是否存在一定的关联呢？我们首先来看看Siegler JE等[2]在2012年分享的一个病例：

　　患者为30岁孕妇，发现左乳多发肿块1个月。既往有Graves’病史4年，服用丙硫氧嘧啶（PTU）治疗，病情控制可，4月前因经济原因停用PTU，无卵巢癌或结肠癌家族史。查体发现左乳可及三处肿块，可移动，未见甲状腺肿、气管移位，未及明显甲状腺结节，颈部淋巴结未及明显肿大。

　　辅助检查发现TSH 0.280 mIU/mL（正常0.340-4.820 mIU/mL），T4 0.83 ng/dL（正常0.77-1.61 ng/dL），乳腺X线提示左乳4处可疑肿块，B超提示肿块直径为0.5 - 2.0 cm，MRI 验证B超结果，右乳未见明显异常，腋下淋巴结未见肿大。对左乳肿块行细针穿刺，结果提示浸润性导管癌，遂行左侧乳腺根治性切除+前哨淋巴结清扫术，术后病理证实为浸润性导管癌，伴有2处卫星病灶，3个前哨淋巴结中2个出现微小转移，后患者使用TCH方案化疗[2]。

　　该患者发生乳腺癌时仅30岁，且无明确家族史。Siegler JE在分析该病例后提出，患者发生乳腺癌可能与Graves’病的甲状腺机能亢进状态相关，因为已有研究提示甲状腺激素和雌激素敏感组织间关系密切[3]，甲状腺机能亢进状态可能会增加原发性乳腺癌的发生率。作者同时总结了雌二醇（E2）和T3、T4在细胞内的信号通路，如下图所示。

　　从图中可以看到，E2、T3、T4均可激活PI3K和MAPK通路，其作用机制有很多相似之处。我们已知乳腺属于典型雌激素敏感组织，高雌激素刺激会增加乳腺癌患病风险。甲亢患者体内T3、T4水平增高，在一定程度上可以激活与E2相同的通路，从而影响乳腺组织细胞的增殖、分化。因此，甲亢患者乳腺癌患病风险增加是有一定机制可循的。

　　回顾内分泌领域近些年的研究进展，不少学者对甲亢和乳腺癌之间的关系进行了探索：

　　2005年，Saraiva PP[4]发现绝经后乳腺癌患者体内的甲状腺激素/E2比值与对照组相比显著提高，提示乳腺癌发病率增高可能与这两种激素的比值不平衡相关。

　　2013年，Glushakov RI[5]的动物实验发现，甲亢、甲减和对照组小鼠的乳腺癌发病率分别为86.67%、30%、62.5%。总结分析得出：与对照组相比，甲亢组小鼠的乳腺癌发生率和进展性增高，甲减组则降低。

　　同年，Chen YK[6]以台湾甲亢患者为研究对象，随访统计其肿瘤发生率。结果显示：与健康人群相比，甲亢患者肿瘤发生率显著增高，尤其是甲状腺癌和乳腺癌，分别在诊断6年内和3年内达到发病率高峰。

　　2014年，Rasool M[7]则从另一个角度着手，分析无甲状腺疾病史的乳腺癌和卵巢癌患者的甲状腺激素水平，结果发现乳腺癌患者的T3、T4水平较正常人群显著增高，揭示甲状腺功能亢进状态与乳腺癌细胞增殖存在重要关联。同年，De Sibio MT[1]也发现T3可能增强乳腺肿瘤细胞增殖，扩大E2对细胞增殖的影响。

　　今年，S?gaard M[8]统计了丹麦甲亢（61873例，中位随访时间为4.9年）、甲减（80343例，中位随访时间为7.4年）女性患者的乳腺癌发病率，并与人群总体发病率相比较。结果发现：甲亢患者乳腺癌发病率高于人群总体发病率，而甲减患者乳腺癌发病率低于总体人群，提示甲状腺功能与乳腺癌发病风险相关。

　　我们常说甲乳一家亲，近些年层出不穷的研究表明甲状腺与乳腺之间确实存在一些微妙的联系，其中的奥秘也渐渐从未知到如今探索出可能的机制。这些发现有助于提高临医生对疾病的预防和控制能力，在诊治过程中不仅要缓解患者正在经历的病痛，也要帮助患者预防未来可能出现的不良情况。

　　亚临床甲状腺功能异常与精神障碍

　　甲状腺功能障碍与精神障碍是常见的两个不同范畴的疾病，曾经在人们看来简直是风马牛不相及。

　　然而，随着现代医学的进步，科学家们也逐渐在两者之间找到了许多蛛丝马迹，原来二者并非形同陌路，并产生了一个新的概念：躯体疾病所致精神障碍。

　　目前比较确定的是临床型甲亢（减）与精神疾患的关系，临床型甲状腺功能亢进（甲亢）的患者，既可以表现出失眠、话多、烦躁、焦虑、易激动甚至出现幻觉和被害妄想症等精神症状，也可表现出类似抑郁的症状，比如淡漠、困倦、假性痴呆等。

　　临床型甲状腺功能减退（甲减）的患者，可以表现出情感淡漠、抑郁、认知障碍、反应迟钝、焦虑等症状，甲减也证实与难治性抑郁症有关[1]。

　　不仅如此，心境障碍可导致甲减，惊恐障碍可导致甲亢[2]，说明两者互为因果。

　　那么问题来了，二者的联系是如何建立起来的？亚临床型的甲亢（减）与精神障碍是否也有类似关联？

　　早在上世纪60年代，Jellinek发现因甲减导致的粘液性水肿的病人出现了抽搐、昏迷、痴呆以及情绪发作的症状，提出了甲状腺功能异常能导致精神障碍的猜想[3]。随后，Whybrow[4]通过客观的心理测量发现甲状腺功能障碍的患者精神症状会发生改变，强化了这个猜想。

　　到了上世纪80年代末，Kjellman[5]发现，与正常人相比，急性重度抑郁发作患者的24小时血清TSH显著降低，而达到临床缓解期时，TSH恢复正常。尽管本实验并没有找出导致TSH变化的原因，但使得探究二者的关系深入到了激素层面。

　　后来Fava[6]对前人从内分泌角度对抑郁症患者的各神经肽的生物学行为研究总结认为：重度抑郁症是多种内分泌疾病的并发症，对于器质性抑郁症患者治疗原发疾病可能比抗抑郁治疗更有效。第一次从内分泌角度提出了治疗精神疾患的设想。

　　90年代，Haggerty[7]在重度抑郁及双相障碍的部分患者中存在抗甲状腺球蛋白和抗微粒体抗体，而与其他类别的精神疾病相比，双向情感障碍的患者抗甲状腺抗体滴度更高。

　　尽管这项研究并未阐释精神障碍与抗甲状腺抗体的因果关系，亦不能证明抗甲状腺抗体对精神障碍的特异性，但率先从自身免疫的角度为二者搭建了桥梁。Harris[8]的一项长期随访研究表明，TPOAb阳性的孕妇在生产后发生亚临床自身免疫性甲状腺炎和抑郁症的概率大于阴性孕妇。

　　Oomen[9]应用病例对照研究证实：TPOAb阳性伴（或不伴）TSH>4mU/L的患者可导致快速循环型双向障碍。人们的目光从此引向了亚临床甲状腺功能障碍相关的精神障碍研究。

　　目前的研究尚未能确定亚临床甲亢与焦虑症、抑郁症、惊恐障碍存在关联[10-12]，分析原因可能有：

　　1.无症状人群（包括患者及健康人）中存在亚甲亢的比例较低，导致亚临床甲亢的样本量非常少，不具备代表性，即时是使用前瞻性研究观察精神疾患发病率，统计数据可信度也低 。

　　2.存在精神症状的患者更多的是临床甲亢而非亚临床甲亢，因此这方面的样本也偏低，使用回顾性研究时也难保证可信度。

　　3.可能两者本身并无相关性。

　　相对而言，亚临床甲减和精神障碍的研究则比较成熟。

　　有较多的研究发现，情感障碍的患者，尤其是老年女性，在接受锂盐治疗时，有较高的甲减发病率，尽管部分患者出现了抗甲状腺抗体，但这并不意味着自身免疫是罪魁祸首，影响发病的因素还包括锂盐使用的时间和患者年龄[13-14]。在老年人中，亚临床甲减会增高抑郁症的发生风险，而此时并不会出现典型的甲减症状，因此老年人的甲功筛查显得尤为重要[15]。

　　一项针对儿童的研究显示，有关双向情感障碍的儿童行为量表评分（CBCL-DP）≥2.5标准差的患儿与健康患儿相比，有更高的亚临床甲减发病率[16]。

　　最新的横断面研究发现，亚临床甲亢的患者与健康人相比，患有抑郁症状及抑郁发作的显著增高[17]。回顾性研究也证实，重度抑郁的患者血清TSH会轻度升高，达到亚临床甲亢的诊断标准[18]。一项国内的研究发现，Graves病患者经131I治疗后出现的亚临床甲减增加了抑郁症的发病率[19]。

　　另有一些研究独树一帜的发现了酒精依赖和亚临床甲减的关系，认为酒精能直接且不可逆的对甲状腺产生毒作用，造成亚临床甲减[20-21]。

　　那么联络亚甲减与精神障碍的机制如何？很遗憾目前深入的研究极少，而且也只能局限的从自身免疫的角度来阐释，可能的机制是TPOAb损伤甲状腺细胞后导致甲状腺功能不全，并且甲状腺素溢出出现短暂性的甲状腺毒症，进而HPT轴改变，影响边缘系统的5-羟色胺和β肾上腺素能受体，从而出现情感改变[22-23]。但这仍然不能确切说明两者的因果关系。

　　对于亚临床的甲减病人，要不要使用甲状腺素治疗呢？有观点认为如果不及时治疗亚临床甲减，可能发展成为临床型甲减[24-31]，进而伴发上述精神症状，使用甲状腺素替代治疗后症状可以消失[32-34]。

　　当前《中国甲状腺疾病诊治指南》对于亚临床甲减是否应该用左旋甲状腺素替代治疗并无强烈推荐，但是引证了美国的专家共识，也就是当TSH>10mIU/L时建议使用甲状腺素，而低于该标准，则只需随访。

　　值得借鉴的是，20年前的临床研究发现，使用左旋甲状腺素片的亚临床甲减患者较未使用的在记忆力、强迫症、分离转换障碍、焦虑、抑郁症状、认知功能等有明显改善[35]，近年的文献也有相关报道[36-37]。

　　总而言之，不论亚临床甲亢（减）和焦虑症、躁狂症、惊恐障碍等精神疾患的是否相关，孰因孰果，临床上总能看到很多两者共存的病例，尤其是亚临床甲减合并抑郁症的患者，既然在使用甲状腺素治疗后抑郁症状能得到缓解，那么相比单纯使用抗抑郁药物，运用甲状腺素可能也是一种新的治疗选择。当然，后期还需要更多深入的研究探索两者之间的作用机制来指导治疗。

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