诊断甲状腺结节良恶性有几大招数？低危甲状腺乳头状癌的如何治疗？

　　诊断甲状腺结节良恶性有几大招数

　　随着国民保健意识的加强，医疗查体逐渐普及，很多人“被”筛查出甲状腺结节（超声检查阳性率约20%～60%）。在核医学科甲状腺门诊中，经常有患者查体“被”发现甲状腺有结节，有的很小，有的却很大，患者很担心，结节是不是肿瘤？是不是恶性的？该不该手术切除？作为医生，需要给他（她）解释甲状腺结节的种类、检查方法、病因、是否需要治疗以及如何治疗和预防等诸多问题。

　　患者最担心的问题是甲状腺结节到底是良性的还是恶性的？！

　　诊断甲状腺结节良、恶性有几大招数：望问摸验超扫穿割

　　招数一：望

　　较大的结节，在做吞咽动作时能够看到颈部有随着吞咽上下移动的包块，自己对着镜子自查可以看见。稍小的结节需要有经验的医生用手触摸能够摸到，很小的结节，多数摸不到。

　　招数二：问

　　详细了解患者年龄、性别、既往患病史、家族史、局部照射史、饮食习惯、用药情况、生理状况、居住地域等情况。患者年龄小、男性、颈部曾经受到照射、家族中有甲状腺癌病例、有慢性甲状腺炎或甲状腺癌病史的，甲状腺结节恶性的可能性较大。

　　招数三：摸

　　触摸甲状腺表面光滑还是粗糙，质地软硬，结节的大小、位置、多少，是否随吞咽活动、有无压痛等等。

　　招数四：验

　　静脉抽血化验，T3、T4、FT3、FT4、TSH可以了解甲状腺机能如何，自身抗体TPOAb、TGAb、TRAb，肿瘤标志物TG、CEA、h-CT的有无。进一步了解甲状腺结节的前世与今生，看看有无自身发病的根源。

　　招数五：超

　　超声是检查甲状腺结节最常规也最有效的手段，很灵敏还不贵，不仅可以发现很小的结节，而且还可以把它的所有细节都展现在你眼前，形态、大小、数目、位置；实性的、囊性的、网状的、片状的；边缘是否完整，形态是否规则，周边或内部有无血流等等。超声还能分级，区分结节的良恶性，分为1级、2级、3级、4级和5级，1-3级属于良性结节，4a级，4b级和5级恶性可能性大。

　　招数六：扫

　　甲状腺核素显像，是指静脉注射极少量的含有放射性的药物后20分钟左右，进行甲状腺显像，可以显示甲状腺结节及周围组织的功能及血流、代谢情况，这种检查的优点是无创伤，更可贵的是其他检查方法无法替代的，是独门绝技！那些超声看到的实性结节的功能高低，全都一目了然，不在话下！热温与凉冷结节自成两派，良性与恶性还可再论高低，再比一轮---亲肿瘤显像，不用动刀！

　　上述检查都是基本无创伤的检查，如果这些检查还搞不定结节良恶性的话，就得用下面两种有创伤的检查了！

　　招数七：穿

　　细针穿刺病理切片，阳性率较高，但不是百分之百，跟取材部位准不准、结节的大小等因素有关。

　　招数八：割

　　手术切除结节后做病理切片，这样的检查准确性最高、最可靠。但如果不是恶性的，后悔切错也已经来不及了。

　　总之，诊断甲状腺结节良恶性的检查方法和步骤有很多，临床医生根据每个患者的具体情况需要来选择。

　　低危甲状腺乳头状癌的诊断治疗

　　甲状腺结节是非常常见的一种症状。根据所研究人群和检测方法的不同，由触诊所发现的甲状腺结节为5%，由超声所发现的甲状腺结节约为30%-67%。虽然绝大部分的甲状腺结节都为良性，但是仍有5%-20%的结节为恶性。因此，在人群中，甲状腺癌是非常常见的。在芬兰进行的尸检研究证实了上述观点，在死于非甲状腺相关病因的患者中约有1/3存在甲状腺肿瘤。

　　在影像学技术的应用下，亚临床型甲状腺肿瘤的患者逐渐浮出水面。甲状腺肿瘤现在成为了增长最快的诊断之一，在美国每年新发的甲状腺肿瘤患者数目超过了所有白血病和肝脏、胰腺、胃部肿瘤患者的总和。虽然甲状腺肿瘤具有很高的发病率，但是其并非造成死亡的常见原因。由于大部分甲状腺肿瘤具有高度惰性，因此绝大部分的甲状腺肿瘤患者具有很好的预后，甲状腺肿瘤也因此被称为“低危甲状腺肿瘤”。

　　数个组织和专家团体针对这些低危的肿瘤制定了临床医师和患者的指南。但是由于对这些肿瘤的定义、流行病学特征和处理存在一定的不确定性，很多侵袭性甲状腺肿瘤的患者所接受的治疗方式并无特殊的差异。

　　新的证据能帮助更好地理解上述现状，或能帮助制定针对性的解决方案。在本文中，Morris教授等对现有证据和现存挑战进行了回顾，同时也对低危甲状腺肿瘤的诊断和处理方案进行了展望。文章在线发表在2014年6月的BMJ上。

　　定义

　　对甲状腺肿瘤而言，最主要的预后预测因素是原发肿瘤的组织学类型。甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡样癌是由滤泡细胞分化而来的甲状腺肿瘤，占所有甲状腺肿瘤的90%。乳头状甲状腺癌的预后较好，20年的死亡率为1%-2%。与之相对，甲状腺滤泡样癌20年的死亡率约为10%-20%。其他的甲状腺癌，如甲状腺髓样癌、甲状腺未分化癌和分化较差的甲状腺癌的预后更差。

　　甲状腺髓样癌10年死亡率为25%-50%。分化较差的甲状腺癌和甲状腺未分化癌的大部分患者在确诊后数年内就出现死亡，5年死亡率为90%。因此，从定义上来看，低危甲状腺肿瘤指的仅仅是甲状腺乳头状癌。

　　针对低危甲状腺乳头状癌的预测因子并不常见，如高级别和侵袭性表型、局部浸润或远处转移。既往已经建立了数个包含上述特征的分类体系，并已经用于针对患者的危险分层。

　　分类体系

　　不同分类系统中，低危甲状腺乳头状癌的特征不同。这些预后评分和分期系统需要结合组织学信息来综合判断，在MACIS中，则需要结合初次手术切除治疗后的残余病变的评估来进行综合判断。使用这些体系，80%-85%的乳头状癌可以被分类为低危。虽然经由这些评分体系评价判断为低危者具有很好的预后（20年为99%），但是这些评价体系并不适用于预测肿瘤的复发情况。

　　美国甲状腺协会（ATA）在其制定的针对分化的甲状腺肿瘤的临床指南中推荐了一个三级分类体系，用于预测疾病的复发，需要对复发风险和由甲状腺肿瘤造成的临床死亡进行实时评估。ATA将低危甲状腺肿瘤的特征详述如下：

　　不具有局部转移或远处转移或额外甲状腺肿瘤浸润的病变；

　　组织学与侵袭性乳头状甲状腺肿瘤相关，如高细胞癌、岛状癌和柱状细胞癌；

　　切除所有肉眼可见的肿瘤（通过外科手术报告或全身放射性碘扫描进行评估）；

　　指南也建议，如果给予放射性碘，在经过治疗之后，低危甲状腺肿瘤是不会再甲状腺以外的部位摄取碘-131的；

　　其他的甲状腺协会如拉丁美洲甲状腺协会也发布了相似的复发分层体系。

　　延迟风险分层

　　最后，低危分类体系是否需要考虑初始治疗的效果，以及需要根据首次随访（8-12个月）情况来对患者再次进行分层，针对以上观点还存在争议。这个名为延迟风险分层的策略的目的在于更准确的评估被错误分类为中危或高危的患者。一项回顾性分析评估了上述策略的预测值，结果提示在首次随访时，在最初被分类为中危或高危的患者中约有50%被重新分类为低危。

　　最近的一项回顾性分析则进一步验证了上述策略，在存在甲状腺球蛋白抗体的患者群体中，延迟风险分层能准确预测该群体患者的复发情况。在分化较好的甲状腺肿瘤患者中，由于25%的患者都存在抗甲状腺球蛋白抗体，因此，该结果的重要性可见一斑。

　　虽然这些分级策略对临床医师和患者在制定术后治疗方案（辅助治疗、治疗频率和随访的频度）时可起到一定作用，但是这些策略的制定都是基于常规的临床病理标准。从理想的角度来看，低危甲状腺肿瘤应该在治疗方案制定之前就被确定，尤其需要在进行根治性手术之前得到确定。

　　分子标记物

　　分子标记物具有改善甲状腺结节诊断准确性的潜力，也具有改善甲状腺肿瘤危险分层的价值。在甲状腺肿瘤的形成过程中有两条细胞内旁路起到作用，即MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）旁路和PI3K-AKT-MTOR（磷脂酰肌醇（-3）激酶-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）旁路。MAPK旁路的异常激活会导致肿瘤进展，而PI3K-AKT-MTOR旁路的突变则会降低肿瘤抑制基因的表达。

　　在MAPK旁路中的T1799ABRAF突变被作为预测侵袭性临床病理结局的预后分子标记物。最近的一项纳入了2470例甲状腺乳头状癌患者的荟萃分析指出，上述突变的存在会增加肿瘤复发、淋巴结转移、甲状腺外病变和晚期甲状腺肿瘤的风险，RR分别为1.93、1.32、1.71和1.70。该荟萃分析同时也发现该突变对远处转移的预测无益。

　　在一项纳入了1890例患者的大型回顾性多中心研究中，研究者发现BRAF突变与显著增加的肿瘤相关的死亡率相关，在BRAF突变阳性的患者中为5.3%，在BRAF突变阴性的患者中则为1.1%，该研究的中位随访时间为33月。

　　然而，在进行了临床和组织病理特征因素调整之后，上述结果的显著性就消失了，具有BRAF突变的绝大部分肿瘤患者仍然表现为低危的特征，在BRAF突变的患者中有95%的死亡与甲状腺乳头状癌相关。

　　相似的是，近期所进行的一项大型的回顾性队列研究比较了429例和766例甲状腺乳头状癌患者，结果没有发现BRAF突变和肿瘤的多中心性、淋巴血管浸润、淋巴结外病变、颈部中央受累、晚期病变（III-IV期）、远处转移后特异性死亡原因等之间存在联系。

　　这些结果使得我们开始考虑下述问题，即在现存的针对低危甲状腺肿瘤的临床分期体系之外，BRAF突变的存在是否能提供任何具有预后判断价值的信息。研究者们正在对其他的标记物进行评估。例如，编码端粒酶启动子（TERT）——具有使得端粒不断变长的作用——的基因是甲状腺肿瘤是否具有临床侵润性的提示因子，也与疾病特异性死亡率相关。

　　在一项纳入了647例甲状腺肿瘤患者的回顾性研究中，研究者发现在甲状腺乳头状癌的患者中，TERT突变与疾病特异性死亡率相关，HR为23.8。

　　在小于1cm的肿瘤中没有发现TERT突变。虽然TERT突变状态和其他潜在的标记物（如微RNA标记和肿瘤基因的表观遗传学变化）能用于临床实践来帮助确定和区分低危和高危甲状腺肿瘤，但是目前预测死亡率和复发情况的最佳方法还是临床病理特征。

　　在同一个国家内，甲状腺肿瘤发病率的地域变化却不明显。比利时的一项最近的报道指出，在2004年和2006年，在比利时国内，与南部地区相比，北部地区甲状腺肿瘤的发病率更低，分别为8.3/100000和4.1/100000。

　　另一个有趣的现象是，虽然在世界范围内出现了甲状腺肿瘤发病率的增加，但是甲状腺肿瘤的死亡率却没有出现相应的增加，这提示这些新出现的病例可能为甲状腺肿瘤的轻症患者，肿瘤不会造成他们的死亡。

　　检测的增加

　　在一些国家，研究者进一步根据疾病的亚型和肿瘤的大小进行了分析，低危甲状腺肿瘤占了新发病例的90%。这提示甲状腺新发病例的增加，尤其是低危甲状腺乳头状癌的增加，主要是由于影像学技术的发展和应用而造成的，这些技术帮助识别了一大部分的亚临床患者。

　　在上述假说的支持下，很多尸检研究发现在死于非甲状腺疾病的人群中，甲状腺肿瘤的存在也是非常常见的。在西班牙和芬兰进行的两个研究中，研究者分析了整个甲状腺腺体的组织学类型，在上述这两个研究中，甲状腺肿瘤的发现率分别为24%和36%，提示有很大一部分甲状腺肿瘤一直没有得到确诊，通常情况下不会造成临床重要症状的出现。

　　虽然，目前我们并不知晓这些亚临床患者的表现是否会随着时间而出现变化，但是我们能够在病情出现变化时识别它们。随着灵敏度更高的影像学技术的增加，“隐秘”的甲状腺肿瘤的诊断率随之增加。最近的一项回顾性研究发现，在甲状腺肿瘤新确诊的患者中，39%是通过影像学检查（主要是颈部超声检查和CT检查）发现的，15%是通过病理学检查发现的，其余的46%是通过触诊检查发现的。

　　在被判断为低危甲状腺肿瘤的患者中，至少有一半的病例是通过影像学检查意外发现的。最近美国进行的一项SEER项目的分析结果证实了上述结论，该分析提示甲状腺肿瘤的发病率与代表着对影像学技术了解的标志物相关，如大学学历、白领和高家庭收入等。同时，甲状腺肿瘤的发病率与没有医疗保险、贫穷、失业的非白种人、母语非英语和缺乏高等教育等相关。

　　危险因素

　　有证据提示甲状腺肿瘤的发生频率增高或许也反应了一个新的危险因素，这个危险因素虽然还没有得到证实，但是其能在导致发病率增高的情况下没有导致死亡率的相应增高。具有这些危险因素的个体暴露于放射影像学检查中的低剂量离子辐射的机会增加，也可能是激素或营养因素造成。

　　但是这些因素与低危甲状腺肿瘤发病危险因素之间的联系相对较弱，并且是不恒定的，也不存在将其和甲状腺肿瘤发病风险增高相联系的旁路。虽然其他的新的危险因素在新发甲状腺肿瘤病例中也起到一定作用，但是应用这些危险因素并不能解释在世界范围内新发病例的地域分布。

　　对低危甲状腺肿瘤患者的治疗选择

　　从传统方法来看，针对低危甲状腺肿瘤的治疗方案包括原发肿瘤的切除。患者首先进行术前评估，如进行颈部超声检查以确定颈部淋巴结受累情况，以及对可疑结节进行细针穿刺活检。在那些经过术前评估为具有局灶性病变的患者而言，最常见的手术治疗方案为进行甲状腺切除手术。这可以移除原发肿瘤，促进术后治疗的进行，进行准确分期和随访。

　　虽然，一般都认为手术时治疗这些肿瘤的根本方式，但是对于手术所需要进行的程度目前还没有达成共识（甲状腺腺叶切除术或甲状腺全切术），并且针对是否需要进行预防性颈部中央淋巴结清扫术目前也没有一致的观点。

　　甲状腺切除术

　　目前在低危甲状腺肿瘤患者中，还没有随机研究对甲状腺全切术和甲状腺腺叶切除术进行比较。甲状腺切除术能移除整个甲状腺组织（甲状腺全切术），也能移除单侧的整个腺叶和对侧的大部分甲状腺腺叶，最后只留存一小部分的甲状腺组织来确保甲状旁腺的功能。

　　在这些患者中进行甲状腺全切术的合理性在于与甲状腺腺叶切除术相比，全切术后的复发率低。来自于国立肿瘤数据库中基于人群的研究证实了上述观点。该研究纳入了52173例因甲状腺乳头状癌而接受甲状腺手术的患者。对于1cm及以上的肿瘤，如果进行甲状腺腺叶切除术的话，那么复发风险增高，HR为1.15，同时非疾病特异性死亡率也增高，HR为1.31。

　　在这一研究和其他倾向于进行甲状腺全切术的研究中（未来可能应用放射性碘治疗，以及随访甲状腺球蛋白来制定后续治疗方案），ATA建议对于肿瘤大于1cm的患者，除非存在手术禁忌症，否则最初的手术治疗应该选择甲状腺确切或近全切。其他的关于甲状腺的指南也进行了相似的推荐。

　　预防性中央淋巴结清扫术

　　一般认为，在首次手术中需要进行预防性中央淋巴结清扫术（PCND）的患者包括，进行VI级切除，体格检查、术前影像学检查后术中影像学检查未发现有颈部中央淋巴结受累的证据。这一操作程序有别于标准的颈部中央淋巴结清扫术，后者主要是针对在手术时看见或触诊到淋巴结，或在术前的超声上看到了淋巴结的患者。

　　支持进行PCND的人认为，通过术前的影像学检查（如颈部超声检查）或许不能发现肿瘤所造成的淋巴结转移，而淋巴结转移可能会造成症状持续或复发。针对肿瘤小于1cm且接受了淋巴结清扫术的患者所进行的回顾性研究指出，在12-60%的患者中存在淋巴结微病灶。此外，PCND的支持者认为手清扫术可以清除隐匿性的转移病灶，从而可以促进对疾病进行准确分期和术后肿瘤标志物的随访。

　　而PCND的反对者则认为目前还不能确定进行PCND对肿瘤复发和死亡率情况会带来怎样的获益。一项针对回顾性研究的荟萃分析纳入了1264例接受甲状腺切除术或PCND的患者，研究结果提示在两组患者中甲状腺肿瘤的复发风险并无显著差异。

　　这些结果与最近的一项荟萃分析的结果相反，其所纳入的回顾性研究共纳入了3331例患者。在这个系统综述汇总，与甲状腺切除术组相比，PCND组的短期（5年之内）局部区域复发风险较低，分别为8.6%和4.7%。然而，这些结果却受到了一个因素的影响，那就是在PCND组的受试者中进行放射性碘治疗的患者要比甲状腺切除术中的患者高2.6倍。

　　此外，有一个回顾性研究进行了为期更长的随访，该研究对接受PCND的低危甲状腺肿瘤患者和没有接受PCND的患者针对疾病特异性生存期进行了比较。研究结果提示在经过为期13年的随访之后，两组的疾病特异性死亡率结果相似，都接近1.9。另一个在挪威进行的回顾性研究和在韩国进行的前瞻性研究也支持上述结果。这些证据提示，在低危甲状腺肿瘤患者中，PCND或许并不能改变复发率或疾病特异性死亡率。

　　针对常规进行PCND的最突出的争论在于PCND或许会增加甲状腺切除术的并发症发生的风险，如候返神经损伤和甲状旁腺功能减退，对手术操作程序不熟悉的医生中尤为显著。

　　甲状腺腺叶切除术

　　在甲状腺肿瘤患者中进行手术治疗的目的在于清除颈部的病变。有观点认为采用更为保守的治疗方案——甲状腺腺叶切除术——也能达到上述目标。这一手术方式不同于双侧甲状腺腺叶切除（全切或近全切），仅对一半的甲状腺进行切除，即只切除包含可能存在恶性肿瘤细胞的结节所在甲状腺腺叶（在手术前经由细针穿刺活检证实）。

　　最近的一项大型观察性研究在SEER数据库的基础上，分析了在1998年至2001年期间由于存在甲状腺乳头状癌而接受手术治疗的22724例患者的数据。在对肿瘤体积这一因素进行了控制之后，对于低危甲状腺肿瘤患者而言，更激进的手术策略（甲状腺全切术vs甲状腺腺叶切除术）并没有带来生存获益。

　　上述这两种不同的手术干预方式对患者的生存期影响并不存在显著差异，这一结果也得到了早先进行的两项研究的证实，其中一项是机构性回顾性研究（纳入了1038例患者），另一项是针对在1985年至1995年期间国立肿瘤数据库中53856例患者的资料进行的分析研究。

　　ATA的推荐是，在肿瘤小于cm、低危单灶性甲状腺内肿瘤，并且既往进行过头颈部放射或影像学检查，或临床检查没有发现颈部淋巴结转移的患者中，单纯进行甲状腺腺叶切除术也是有效的。

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