给老年人的甲状腺多点呵护 进展期甲状腺髓样癌的治疗

　　给老年人的甲状腺多点呵护

　　在第十四次全国内分泌学学术会议（CSE）上，来自南京军区总医院的王坚教授为我们讲解了老年人甲亢的治疗时机的选择及注意事项。

　　1老年人甲亢的病理特点

　　总体上老年人甲亢有这样的临床和病理生理特点：老年人中尤其合并其他慢性疾病时低T3综合征发生比例很高。

　　老年人有TSH水平随着年龄增加而增加的趋势，TT3、TT4和FT3则随年龄增加而下降，FT4多无变化，所以老年人甲亢TSH水平的降低远比FT3、TT3增加更有意义。

　　与甲状腺功能正常的老年人比65岁以上甲亢和亚甲亢老人死亡风险增加3倍。

　　2老年人甲亢的治疗

　　老年人甲亢的治疗方式分三大类，一般性治疗：抗甲状腺药物（ATD）的治疗、放射性同位素131I治疗、甲状腺次全切除术，辅助药物治疗和并发症\合并症的治疗。

　　ATD药物的治疗

　　ATD 药物的治疗疗效比较确切，且不会引起永久性甲减，服用方便、经济的特点成为老人年甲亢的第一选择，但考虑到老年人的身体机能减退，选择药物时应当慎重。

　　同位素碘治疗

　　同位素131I治疗是老年人中重度Graves甲亢治疗的首选方法。大剂量131I治疗可诱发放射性甲状腺炎，这点需要在治疗中注意。

　　甲状腺次全切除术

　　甲状腺次全切除术也是一种甲亢治疗方式。注意合并严重的心、肝、肾疾病而难以耐受手术和甲亢未控制的老人禁忌手术治疗。

　　另外老年人甲亢需要有人给予生活照料、关爱和陪伴，要做好心理调整避免精神紧张、情绪激动。

　　3结语

　　老年人甲亢需要的不仅仅是医生的治疗，更需要的是来自于医生、家庭和社会的关爱。患了甲亢的老年人得到适宜的治疗，才能度过一个幸福健康的晚年。

　　进展期甲状腺髓样癌的治疗

　　放眼网络，充斥着各种关于甲状腺癌高发、甲状腺癌年轻化等信息，但，各位亲是否知道：绝大部分甲状腺癌都是乳头状癌及滤泡癌，而二者的预后极好：根据 AJCC/UICC分期，甲状腺乳头状癌I期患者的10年生存率为99.8%，即使到了极晚的IV期10年生存率也有40.7%；滤泡癌的10年生存率则 有83-85%。

　　因此对甲状腺癌来说，正确的做法应该是准确判定其亚型并判别其风险程度的基础上进行正规治疗。甲状腺髓样癌就是这样一种具有自己特点的甲状腺恶性肿瘤：研究表明甲状腺髓样癌查见远处转移后的5年生存率为26%，10年生存率为10%。因此准确识别出该组肿瘤并进行针对性治疗意义重大。

　　简介

　　甲状腺髓样癌发生于甲状腺内产降钙素的C细胞，约占全部甲状腺恶性肿瘤的3-5%。约75%的髓样癌为散发病例，其余则为常染色体显性遗传。家族型髓样癌主要与RET基因突变有关，散发型病例中也有高达50%者可检出该基因的突变。

　　甲 状腺髓样癌首诊如无转移，则可手术切除，但常见复发及远处转移，且部分病例以远处转移为首发表现。进展期髓样癌则包括无法手术切除的局部进展期病例、远处 转移病例。首诊检出远处转移约占所有病例的4-17%。也有部分病例临床虽未检出转移，但甲状腺全切术后降钙素水平却持续升高。

　　临床表现

　　临床多表现为甲状腺结节，伴转移时有些会表现为淋巴结肿大，此时治疗一般为甲状腺全切并行颈部淋巴结清扫。首次手术后复发者则多表现为淋巴结肿大，罕见于甲状腺床及软组织。某些首诊即表现为颈部广泛病变或复发患者可能无法手术切除。

　　远 处转移可累及内脏器官，并可同时累及多个器官，如肝脏、肺、骨，脑及软组织少见。症状上则与受累部位及转移器官相关，同时还与肿瘤的激素类产物有关，如腹 泻、面色潮红，少见的情况下还会出现Cushing综合征。也有患者可能无症状，但因血清降钙素及癌胚抗原（CEA）升高而行影像学检查发现远处转移。

　　实验室及影像学评估

　　血清标志物：降钙素及CEA的倍增时间

　　正常C细胞及肿瘤性C细胞均可分泌降钙素，这是该肿瘤诊断中高度敏感及特异的标志物。而CEA则仅由肿瘤性C细胞分泌，相比降钙素而言敏感性和特异性稍差，但CEA浓度高一般与病变快速进展、预后差有关。

　　这两个指标倍增时间的计算需连续测定至少4次。不同患者间该结果高度不一，可自数月至数年不等，甚至某些患者终生倍增时间无改变。血清降钙素浓度与肿瘤体积 密切相关，而倍增时间则是肿瘤进展及生存的强力预测因素：降钙素倍增时间大于6个月者5年生存率92%、10年生存率37%，短于6个月者这两个指标分别 为25%、8%。

　　某些患者血清CEA浓度进行性增加而降钙素浓度不变甚至降低，这表明细胞出现了去分化。因此应对这两项指标均进行测定并据此确定影像学检查的频率。也有不足1%的患者血液中并不能检出降钙素，这些患者一般为分化差的甲状腺髓样癌。

　　影像学检查

　　影 像学可用于确定病变部位及可能的远处转移灶，系统治疗前进行影像学检查还可用作疗效评估及判定进展。对于可测定降钙素水平的患者，颈部及肝脏超声是常规检 查项目。术后降钙素水平仍高于150pg/mL者，降钙素水平越高、影像学查见颈部及远处病变的几率越高。远处转移灶则应进行头、颈、胸、腹部增强CT检 查。脑部及肝脏推荐进行MRI检查，因为对于肝脏转移灶来说MRI更加敏感，且抗血管生成治疗期间CT可能很难查见肿物。脊柱及骨盆的检查则推荐骨扫描及 MRI。除少数快速进展的髓样癌患者18F-FDG摄取较高外，大部分患者摄取低。

　　进展期病变的评估

　　通过降钙素及CEA倍增时间可以判定肿瘤进展，但在进行系统治疗前应通过影像学证实。值得注意的是血清指标的降低并不一定同步伴有肿瘤体积的减小。此外，治疗期间降钙素的波动不应视为病变进展的证据。根据实体瘤的疗效评价标准（RECIST）1.1版，只有肿瘤大小可视为疗效判定指标并据此确定是否继续治疗。

　　未治疗的情况下，应每6个月复查影像学；如果肿瘤标志物倍增时间减少，则影像学检查应更频繁。

　　进展期髓样癌患者的治疗

　　局部病变及局部复发性病变的治疗

　　对 于局部病变及局部复发性病变患者，应行影像学检查确定病变相关部位（如颈部、纵膈及远处）的临床情况。颈部及纵膈复发者首选手术，但是否手术应结合复发灶 的大小及范围、有无远处转移而定。如果无法切除、或切除不完全，则可考虑对颈部及纵膈行体外放疗以达局部控制，尤其是无远处转移时。肿瘤累及上呼吸、消化 道时也可行颈部手术及放疗，且手术对于避免激酶抑制剂治疗时的致命性出血很关键。髓样癌累及中央气道时可考虑激光或光动力疗法、或气道支架。

　　综合治疗及局部治疗

　　腹 泻的治疗包括饮食指导（低渣膳食、忌酒）及止泻药物。干扰素α及生长抑素类似物仅对少数患者具有一过性作用。同时还应进行心理疏导。对于伴Cushing 综合征者则应考虑：对于肝脏转移灶进行手术或化学栓塞减瘤，应用酮康唑、米非司酮、氨鲁米特、美替拉酮、米托坦等药物治疗，双侧肾上腺切除，凡德他尼治 疗。甲状腺髓样癌骨转移可考虑应用双磷酸盐及德尼单抗治疗局部疼痛及骨骼相关症状。

　　具 有局部症状或局部并发症风险较高的患者推荐在系统治疗之前进行局部治疗，如对局限性转移灶进行手术；不过甲状腺髓样癌转移时在受累器官内常为多灶性，因此 手术目的主要是姑息性。外部放疗可迅速减轻骨骼转移所致疼痛。脑转移时不适合手术，可行立体定向全脑放疗。肝转移为主者则可进行栓塞或化学栓塞。而骨、肺 或肝多处转移者也可进行经皮消融进行局部治疗，且该治疗可与其他方案结合。

　　分子靶向治疗

　　甲状腺髓样癌的分子靶点主要有两个：RET激酶及血管内皮生长因子受体-2（VEGFR2）。如前所述，几乎所有家族型甲状腺髓样癌病例均有RET种系突变，约半数散发型髓样癌具有RET体细胞突变；这些突变中85%发生于918号密码子，且预后不良。

　　已经有几种分子靶向制剂在转移性甲状腺髓样癌患者中进行2期研究，且均证实有效。但获批进入3期研究的仅有凡德他尼及卡博替尼。

　　分 子靶向药物也有部分不良反应，如凡德他尼会引起腹泻、面色潮红、皮肤毒性、血压升高、心电图QT间期延长，多为1或2级。QT间期延长可导致尖端扭转及猝 死，因此应高度重视：基础QT间期要低于450ms，控制钾、钙、镁离子等电解质浓度，禁用可以延长QT间期的药物等。必要时可以减量，且没有证据表明减 量后会影响疗效。卡博替尼的不良作用则有腹泻、腹部不适、血压升高、掌跖红斑、黏膜炎症、体重减轻、食欲减退、恶心、疲倦，多为1或2度。但16%的患者 会因不良作用而停药、79%的患者需减量。

　　激酶抑制剂治疗期间，甲状腺刺激素的血清浓度会升高，并可因此而增加每日所需左旋甲状腺素的剂量。术后甲状旁腺机能减退的患者治疗期间也会出现低血钙，可能需增加钙剂及维生素D类似物。

　　值得注意的是，仅血液中检出标志物而影像学上无病变证据、以及肿瘤较小（直径<1cm）而影像学上无病变进展证据且生活质量较好的无症状患者不能应用这类药物。该类药物是否可作为一线方案还有争议，应综合考虑。至于二者孰优孰劣，目前尚无头对头的比较数据，因此还没有定论。

　　另一个问题是何时停药，比如进展时、还是无更多临床获益时。迄今为止，这一点还是根据医师经验结合获益、肿瘤生长速度、患者耐受性及意愿来判断的。这类药物的原发耐药及治疗期间耐药机制尚所知甚少。病变发生进展的原因可能是药物剂量不足，也可能是肿瘤自身原因。

　　下一步还需对目前的靶向药物加强研究，并拓展新的靶向药物。此外还需研究其他药物并注意多药联合、治疗方案的顺序、单用免疫治疗或与激酶抑制剂联合治疗。当然，这一罕见疾病的治疗方案需专业机构根据指南并在全国性及国际性框架下进行多学科研究。

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