甲状腺癌的种类以及治疗方法 甲状腺微小乳头状癌的随诊

　　甲状腺癌的种类以及治疗方法

　　什么是甲状腺癌？

　　甲状腺癌是最常见的甲状腺恶性肿瘤，约占全身恶性肿瘤的1%。除髓样癌外，绝大部分甲状腺癌起源于滤泡上皮细胞。

　　甲状腺癌的种类？

　　①乳头状癌：约占甲状腺癌的60％，大多数患者是青年人，低度恶性，生长缓慢，转移多在颈深淋巴结。

　　②滤泡状癌：约占甲状腺癌的20％，中年人发病较多，恶性程度中等，发展较快，少数早期可有颈淋巴结转移。

　　③ 髓样癌：约占甲状腺癌的5～10％，发生于滤泡上皮以外的滤泡旁细胞（C细胞），主要分为散在性和家族性两类。家族性所占的比例相对来说比较多。在显微镜下可以看见细胞排列成带状或束状，无乳头或滤泡结构，其间质内有淀粉样物沉着。分泌大量降钙素。组织学上呈未分化状态，但其生物学特性则与未分化癌不同。恶性程度中等，较早出现颈淋巴结转移，晚期可有远处转移。

　　④未分化癌：约占甲状腺癌的10～15％，按其细胞形态可分为小细胞性和巨细胞性两种，多发生于老年人，发展迅速，高度恶性，早期转移至颈淋巴结，可侵犯喉返神经、气管或食管，并可经血转移至骨和肺。

　　⑤鳞状细胞癌：少见，约占甲状腺癌的0.8～2.2％，多见于老年人，与性别无明显关系，可能是甲状腺滤泡上皮鳞状化生而来，或胚胎残留的鳞状上皮组织而来。一般为单灶性起源，瘤细胞具有较强的浸润性，生长较快，倍增时间较短，可见淋巴结转移，发生血行转移者较少。

　　甲状腺癌的治疗方法

　　①手术治疗：根据甲状腺癌的种类和恶性程度与转移途径不同来制定不同的。

　　乳头状癌和滤泡状癌恶性程度较低，属于分化型甲状腺癌，目前对于甲状腺手术切除范围和是否行颈清扫术尚无统一意见。

　　②内分泌治疗：分化型甲状腺癌细胞表面表达TSH受体，对TSH刺激起反应，使甲状腺特异蛋白表达增加，细胞成长率增加。给予甲状腺癌病人高于生理剂量的 L～T4，可抑制垂体TSH分泌，减少甲状腺癌复发的危险。抑制TSH疗法存在引起亚临床甲亢、加重心绞痛、发生心房纤颤和绝经妇女发生骨质疏松危险性增加等副反应。

　　④靶向治疗

　　两种激酶抑制剂索拉非尼(Sorafenib)和Lenvatinib已在美国和欧盟获批用于治疗DTC。在放射性碘治疗无效，或发生转移、快速进展、有症状表现或病情危及生命的DTC患者中可考虑使用激酶抑制剂治疗。

　　甲状腺微小乳头状癌的随诊

　　甲状腺癌的发病率增加是目前全球的一个普遍现象［1-2］。据统计，美国甲状腺癌发病率由1975年的4.9/10万增长至2009年的14.3/10万，发病率增长了近3倍［3］。中国也有类似情况：中国登记地区甲状腺癌粗发病率由1988年的1.78/10万升高至2009年的6.56/10万［4］，发病增加明显［4-5］，在增加的病例中主要为甲状腺乳头状癌(Papillary thyroid carcinoma，PTC)，美国监测、流行病学与最终结果数据库显示其发病率从3.4/10万增长至12.5/10万； 其病例占了全部甲状腺癌的87.4％；其中微小乳头状癌(≤1 cm)在2008—2009年的比例为39％，>2 cm 者为33％，而1988—1989年两者的比例分别为25％、42％［3］。

　　由此可见，甲状腺微小乳头状癌 (Papillary thyroid mierocarcinoma，PTMC)是甲状腺癌增加的主要部分。根据北京协和医院的统计数据可以看到临床中的实际情况与此高度一致，PTC增加迅猛。2000年北京协和医院的甲状腺癌的手术仅为30例，其中乳头状癌24例，2014年甲状腺癌的总手术量为2611例，其中PTC为2524例，这其中PTMC占了68.2％。

　　由于PTMC预后十分良好，20年的疾病特异性生存率超过99％［6-8］，局部或区域复发率为2％～ 6％，远处转移率仅有1％～2％［6-7］。因此，对其的诊治方案一直存在争议，尤其近年来当PTMC呈“爆发式”增长时，有关对其是否应该积极诊断、治疗的问题受到了广泛的关注。《新英格兰医学杂志》曾发文对韩国甲状腺癌的过度诊断、治疗提出了质疑［9-10］， 而从近30000例PTMC患者的生存治疗结局上看， 无论是手术还是131I治疗似乎都存在过度的问题。

　　当Ito等［12］发表了PTMC随诊研究的长期结果后更 是对其的诊治产生了巨大的影响。2015版ATA指南［13］：虽然未将PTMC的观察列为推荐条目，但是调整了细针穿刺细胞学检查(Fine needle aspiration， FNA)的标准：拟穿刺、怀疑为恶性的结节由>5 mm 变成>1 cm。这实际上已经影响了PTMC的诊断和治疗：PTMC多不穿刺，也多不会手术。

　　对于这样的变化，医师、患者是否能欣然接受? PTMC的随诊是否合理、优缺点是什么、怎样恰当选择随诊对象等问题都是要回答的问题。本文将就这些问题的研究进展做一个综述。

　　PTMC可随诊的依据

　　PTMC可以随诊、非手术治疗的一个重要依据是：不少研究提示它可能是一种“惰性”、可伴随终生的疾病。多项尸检研究发现，隐匿存在于甲状腺中的 PTC的比例为1.0％～35.6％(总体为11.5％)，而且这一人群中的10％有隐匿的淋巴结转移病灶［14］：在各项研究尸检数超过500例的7项研究中，结果表明：PTMC在尸检人群中发现的比例为5.3％一8.6％ (总体为6.5％)，日本一项1096例的研究甚至达到了17.9％［15］。由此可以推测，在人群中可能有10％～20％伴随终生、不被发现的隐匿的PTC，这些病灶不对人群产生“威胁”。

　　另一个重要的支持PTMC可以随诊的重要依据就是：通过FNA诊断明确的PTMC患者不行手术、而采取观察随诊的研究［12-16］。这2项来自于日本的观察而非首选手术治疗的前瞻性研究共纳入了1465例PTMC患者，选择观察患者(低危PTMC)的条件是：肿瘤不靠近气管或喉返神经、无临床发现的淋巴结转移、不是恶性程度高的乳头状癌亚型、患者知情同意等；研究平均随诊5～6年(范围为1～17年)；研究结果表明，患者的预后良好，这更可能是由于此类肿瘤“惰性”的特点而非治疗的结果。

　　在其中一项Ito等［12］的1235例患者的研究中，5年和10年时的肿瘤增大(超声发现增大3 mm)的比例仅分别为5％和8％，临床证实的淋巴结转移的比例也仅有1.7％和3.8％。在Sugitani等［16］报道的191例观察后手术的患者(包括因上述2种情况而手术的患者)中，仅1例出现了术后复发(平均随诊75个月，范围1～246个月)。因此，笔者认为，对于低危的PTMC观察的结果良好，即便因不同原因而采取了延迟手术等治疗的患者肿瘤治疗结局依然十分良好，所以观察是可行的。这2项研究展现了PTMC在一个较长时问内的自然发展过程，提供了支持PTMC观察 而非手术治疗的重要的直接证据。

　　PTMC随诊的优点及问题

　　对于经过选择的PTMC进行随诊而非手术治疗，最大的获益是：观察人群的肿瘤治疗结局未受影响，但是一些不良事件的发病率却显著减少。

　　2016年Oda 等［16］比较了同时期的观察组和立即手术组的肿瘤治疗结局、不良事件发病率的情况：在1179例观察组中94例因各种原因做了手术(其中27例肿瘤增大、6例出现明确的淋巴结转移，分别占全部病例的2.3％、 0.5％)，其中1例术后出现了淋巴结复发；在974例立即手术组中5例术后出现了淋巴结或残叶的复发；两组复发患者均成功治疗，全部患者均无远处转移或因疾病死亡的情况；但是在立即手术组中，暂时性声带麻痹、一过性甲状腺旁腺功能减退、永久性甲状腺旁腺功能减退的发病率分别是4.1％、16.7％、1.6％，而观察组因最终手术者少，以上并发症的发病率显著低于立即手术组(P<0.0001)，分别为0.6％、2.8％、0.08％；2例(0.2％)永久性声带麻痹者出现在立即手术组；左旋甲状腺素的用药比例两组差异有显著统计学意义 (66.1％ vs  20.7％，P<0.0001)；而且术后血肿、颈部瘢痕的发病率差异也有显著统计学意义(0.5％ vs 0， P<0.05；8％ vs  100％，P<0.0001)。鉴于此，研究者建议低危PTMC患者的最佳治疗选择是观察［17-18］。

　　虽然有这样的研究结果及建议，但是目前医师和患者仍对PTMC的随诊抱有不少的担心。肿瘤对患者的威胁主要来自于两方面：一是局部的侵犯；二是转移(包括局部及远处转移)。经过筛选、拟观察的PTMC，因肿瘤小、不位于重要结构旁，在严密地观察下可不必担心局部侵犯的威胁，主要的担心来自于转移问题。PTC好发生淋巴结转移(转移比例为20％～90％)，即便是PTMC淋巴结转移仍可达35.7％一42.4％［19-21］， 因此局部淋巴结转移是大多数患者最大的担心。

　　目前超声检查只能发现20％～31％的患者可能有淋巴结转移［22］，所以，即便临床没有怀疑淋巴结转移的PTMC (cN0)仍无法准确排除淋巴结转移的情况，从而使医患都难以接受观察的选择。

　　虽然PTMC罕有远处转移(1％～2％)，但是此类患者有很高的生存风险。因此，如何避免漏诊此类中、 高危患者，也是随诊决策中要面临的问题。常规的超声、甲状腺球蛋白(Tg)、常见远处转移部位的影像评价等是可以采用的方法，但效率有限。基因筛选是方向，但从现有的研究结果看价值不高：BRAF在PTMC中 约56％过高的突变率失去了临床筛选高危患者的指导意义，而NRAS、HRAS、KRAS过低突变率，以及 RET／PTC过高重排率和PAX8一PPARG过低重排率也难以达到指导临床的意义［15,23］；虽然TERT启动子能较好鉴别出高侵袭性的PTC［24］，但是，TERT启动子突变在PTMC中为4.7％、与疾病高侵袭性特征、临床治 疗结局没有相关性［25］，也无法指导临床筛选高危患者。

　　由此可见，基因作为筛选高侵袭性的PTMC的指标运用在临床还有较长的路要走［23］。目前，少量的研究提供了区分此类患者的一些临床指标，包括：肿瘤多较大(>0.5 cm)、病理为高细胞、分化差的不良亚型、 诊断时即有淋巴结转移、淋巴结转移大(多3cm以上)、有淋巴结外侵犯等［26-27］。

　　PTMC合理的随诊策略

　　对PTMC均采取观察显然是不合理的。在Ito等［12］的研究中规定了可随诊、低危PTMC的标准(随后进一步细化、解释了主要风险，并强调高、中危险者不应观察，而应立即手术［18］。

　　在临床中，大量的患者是无上述风险、cN0的 PTMC。在目前的医疗环境下，对于大量的这类患者均采取观察的治疗策略可能确实存在困难［28］，较合理的策略应该是区别对待、进一步区分淋巴结转移风险来决定后续治疗方法［18］。

　　近来有大量的PTMC淋巴结转移风险的研究显示［19,21,29-37］PTMC淋巴结转移的风险因素主要包括：男性、年龄低、肿瘤直径>5 mm、多灶性、肿瘤侵透腺体被膜、BRAF突变等。男性几乎是所有研究公认的淋巴结转移风险因素，Meta分析显示男女问的转移率可达到52.3％ vs 31.3％(RR=1.36，P=0.001)。 多数研究的年龄风险界值采用45岁，而更细致地研究表明随着年龄的增大淋巴结转移率明显下降［29,37］，当以40岁、60岁2个点进行分界时，≥60岁的患者淋巴结转移率不到≤39岁者的一半(24.47％ vs 51.45％，P<0.0001)［19］；≤0.5cm的PTMC淋巴结转移率也较>0.5cm者显著下降(20.3％～31.2％ vs 3.63％～46.9％，P=0.001)［19,29,32］。

　　有研究显示多灶肿瘤的总长径>1cm时淋巴结转移率是单发PTMC的2倍(60.4％ vs  30％，P<0.001)［30］；对于肿瘤是否侵透腺体被膜两组间的淋巴结转移率的差别， 不同研究的结果有较大差异［19,21,29,32,34-3］。Meta分析表明BRAFV600E。突变者较未突变者也有显著增高的淋巴结转移率(35.09％ vs10.56％，OR=2.43，P= 0.007)［3］，而合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎可能是一个淋巴结转移的保护性因素［19,29,38］。

　　2015版ATA指南将淋巴结转移数量≥6个(大量淋巴结转移)的患者归为中度复发风险患者，与<5个转移淋巴结的患者相比，其淋巴结转移复发 率显著升高(19％ vs 4％，P<0.05)［39］。同样也有研究表明：在PTMC中有类似情况［40-41］，淋巴结转移数量多者复发风险增加。这类患者在PTMC中数量可能相对较多，应该是临床中应重点关注的患者。在 Zhang等［19］纳入的1226例PTMC患者的研究中，>0.5cm与≤0.5 cm组大量淋巴结转移率差异有显著统计学意义(2.76％ vs  6.94％，P=0.008)；≥60岁的患者大量淋巴结转移率仅有1.06％，而≤39岁、 40～59岁组大量淋巴结转移率分别为11.85％、 3.94％，差别有显著统计学意义(P<0.0001)。

　　同样在Ito等［12］的研究中也显示：≥60岁组肿瘤增大、出现淋巴结转移的比例明显低于≤39岁组(分别为2.2％ vs 5.9％、0.4％ vs  5.3％，P<0.01)。这些都表明年龄对PTC和PTMC的影响是不同的［42］。所以，≥60岁的PTMC患者应该是最适宜观察的对象，而≤39岁以下患者有很长的预期寿命、且大量淋巴结转移比例较高，积极治疗可能更为妥当。

　　综上所述，经过认真评估、合理筛选，低危PTMC 患者是可以随诊的；在这一过程中应该遵循分类(筛选出低危患者)、分层(区分不同cN0的淋巴结转移风险、尤其是大量淋巴结转移风险)的原则，并结合现有的医疗条件、患者意愿，最终决定是否进行PTMC的随诊观察。

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