妊娠期甲状腺疾病的筛查手段及推荐流程 关注甲状腺疾病与抑郁症

　　妊娠期甲状腺疾病的筛查手段及推荐流程

　　妊娠期女性可通过甲状腺激素的变化与下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节来适应孕期逐渐增加的代谢需求，这对母婴健康有重要影响。甲状腺疾病是妊娠期常见合并症，几乎可累及全身各个系统，可导致母体出现妊娠期高血压疾病、流产、早产、胎盘早剥、低蛋白血症、产后出血及产后甲状腺功能异常等并发症，增加孕产妇死亡率。

　　同时可影响胎儿神经系统的发育，造成后代不可逆的神经发育缺陷及智力水平低下，并可致胎儿生长受限、胎儿畸形、死胎、死产，使围生儿死亡率明显增高。我们应该加强对妊娠期甲状腺疾病的认识，争取做到早期筛查、及时规范治疗，这对成功管理该疾病及减少不良结局是必不可少的。本文主要介绍了妊娠期甲状腺疾病的筛查手段及推荐流程，力为围产保健提供一定参考信息，但各学界对此意见不一。

　　一、背景

　　国内报道妊娠期甲状腺功能亢进（hyperthyroidism during pregnancy，简称妊娠期甲亢）的患病率约为0.1%~0.2%，与国外所报道的0.1%~0.4%接近；其中临床甲亢占妊娠期甲亢的比例约为40%，亚临床甲亢约为60%。妊娠期甲状腺功能减退症（hypothyroidism during pregnancy，简称妊娠期甲减）中，临床甲减患病率约为0.5%，亚临床甲减患病率约为4%~8%。在全球范围内碘摄入不足仍是甲状腺疾病最常见的原因，但在碘摄入充足的地区，绝大多数甲状腺疾病是由自身免疫导致的，其中包括桥本甲状腺炎与弥漫性毒性甲状腺肿（Grave’s病，GD）。

　　有研究发现早期筛查出甲状腺功能异常并及时治疗，能有效的降低母婴发生不良结局的风险。但也有研究指出由于缺乏高质量的随机对照研究，目前尚不能明确接受左旋甲状腺素*1evo-thyroxine，L-T4）治疗与改善不良结局之间的关系，如对甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）阴性的亚临床甲减孕妇是否需要接受L-T4治疗，或者L-T4治疗对减少母婴并发症是否有效等，上述因素也是导致甲状腺疾病进行普查备受争议的核心问题。虽然目前仍缺乏L-T4干预的前瞻性随机研究，但考虑到妊娠期甲状腺疾病可能的不良影响，我们仍应重视孕期甲状腺疾病的筛查与处理。现就其筛查手段与推荐流程综述如下。

　　二、妊娠期甲状腺疾病的筛查适用人群

　　研究显示所有接受筛查的孕妇中，约0.3%~0.5%为临床甲减，2.0%~2.5%为亚临床甲减，0.1%~0.4%为妊娠期甲亢。基于中国人群的一项研究显示在孕早期和孕中期对所有孕妇进行促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone,TSH）、游离甲状腺素（free thyroxine,FT4）、TPOAb的筛查与只对高危人群进行筛查相比，前者对早期诊疗的价值更大。若只针对高危人群进行筛查，有系统评价显示高达49%的甲状腺疾病会被漏诊。

　　国内报道提出，在孕早期对高危人群进行筛查，约82.4%亚临床甲减、58.3%甲亢（其中28.6%为临床甲亢，71.4%为亚临床甲亢）、73.3%孤立性低T4血症会被漏诊。Negro等发现在孕中期约72.4%甲减（其中7.1%为临床甲减，92.9%为亚临床甲减），84.2%甲亢（其中68.7%为临床甲亢，31.3%为亚临床甲亢），52.6%的孤立性低T4血症会被漏诊。

　　同时，大量研究也发现，相比于只筛查高危人群或者不进行筛查，孕早期针对所有孕产妇筛查甲状腺疾病会获得更大的成本效益。一项纳入4562例人群的随机对照试验指出全面普查与只筛查高危人群相比并不能显著降低不良结局的发生，但是仅对高危人群进行筛查则会漏诊大多数的患者。

　　综上,是否对所有妇女在计划妊娠前常规筛查甲状腺疾病尚存争议，但据目前各项研究报道，以及美国甲状腺学会（2011）、美国临床内分泌协会（2007）、内分泌医师协会（2012）均普遍倾向于仅对高危人群和计划怀孕妇女检查血TSH，而不是对所有的孕妇筛查。但也有一些专家则认为，所有孕妇在孕早期均应筛查TSH。而我国指南支持有条件的医院对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病筛查，包括TSH、FT4、TPOAb。

　　根据美国甲状腺协会制定的指南，在首次产检时应询问所有孕妇既往有无甲状腺功能异常史以及是否服用过抗甲状腺药物，同时妊娠期应对下列高危人群进行TSH检测：①既往有甲状腺功能异常病史或甲状腺手术史；②年龄>30岁；③检查发现甲状腺功能异常或甲状腺肿大；④TPOAb抗体阳性；⑤CI型糖尿病或其他自身免疫性疾病；⑥有流产或早产史；⑦有头颈部放射史；⑧有甲状腺疾病家族史；⑨病态肥胖（BMI≥40kg/m2）；⑩使用胺碘酮、锂或最近使用过碘造影剂；?不孕不育；?居住于碘中等到严重缺乏地区等。通过对高危人群的进行筛查，提高早期诊断与治疗的能力，是可以预防和改善妊娠甲状腺疾病的不良妊娠结局。

　　三、妊娠期甲状腺疾病的筛查时机

　　甲状腺素可直接影响胎儿大脑发育，不同发育阶段母体甲状腺对脑发育的作用不同。在妊娠前半期，即20周前，由于胎儿甲状腺功能尚未建立，大脑发育所需要的甲状腺素主要来自母体，尤其是妊娠早期，即12周前，胎儿的甲状腺素完全由母体提供，母体甲状腺缺乏可以导致后代的智力发育障碍。

　　我国指南推荐甲状腺疾病筛查时机选择在妊娠8周以前，最好在孕前进行筛查。也有文献报道可在12周前进行筛查。在中国不发达地区，仍有部分孕妇直到孕中期才进行第一次产检，同时甲状腺疾病的病程常持续于整个孕期，因此若错过孕早期筛查时机，即使是孕中期再进行甲状腺疾病的筛查仍是很有意义的。

　　虽缺乏L-T4干预的前瞻性随机研究，但迄今的有效数据仍证实了其对妊娠期临床甲减治疗的益处。而对于TPOAb阴性的亚临床甲减患者是否必须用L-T4治疗，目前尚无随机对照临床试验的证据，因此指南不推荐或反对给予治疗；如未予治疗，应每4周检测1次血清TSH和FT4，直至孕16~20周，以警惕进展到临床甲减的可能，同时在孕26或孕32周期间至少应检测1次，但这种策略尚无前瞻性研究证实。若仅有TPOAb阳性，但未接受LT4治疗的孕妇，在妊娠期间需监测甲减发生的可能，一般在孕期的前半期应每4周监测1次TSH，同时在孕26或32周期间至少必须检测1次TSH]。

　　四、妊娠期甲状腺疾病的筛查指标

　　TSH是评估甲状腺功能最主要的指标，由于妊娠期妇女生理状态发生改变，甲状腺功能试验的检测值与非孕时有所不同。受人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）的影响，TSH水平在妊娠早期最低，于妊娠中晚期逐渐升高，但始终低于非妊娠妇女。

　　同时，由于妊娠期血清TSH存在种族差异，并且不同的检测方法可导致TSH不同的参考值，因此应针对碘充足妊娠妇女制定妊娠期特异的TSH参考范围。美国甲状腺学会指南则建议在最佳碘摄入量情况下，应针对正常妊娠妇女建立每3个月特异的TSH参考值范围；若尚未建立参考值，可参考如下标准：①妊娠早期（孕1-3个月）为0.1~2.5mU/L。②妊娠中期（孕4~6个月）为0.2~3.0mU/L。③妊娠晚期（孕7-9个月）为0.3~3.0mU/L。

　　虽然TSH是反映妊娠期甲状腺功能最为准确的指标，也是筛查的最常用指标。但在妊娠初期由于hCG升高，可能导致妊娠前半期出现短暂的甲状腺功能亢进症，表现为FT4水平升高伴TSH受抑或无法检出。妊娠期TSH水平可低至0.03mU/L，甚至低于检测下限，直到妊娠10~12周随着hCG浓度的降低，TSH才逐渐开始增加，而FT4水平在妊娠早期较高，在妊娠晚期逐渐呈下降趋势，所以在孕早期评估甲状腺功能时还需要结合FT4。

　　同时低T4血症会导致后代神经智力发育缺陷，如果仅筛查TSH会漏掉这部分孕妇，故也强调检测T4的重要性。不同的检测方法，FT4的参考范围变异很大，而且还受碘营养状况的影响，因此，需建立方法特异且妊娠期特定的FT4参考范围。目前评估血清FT4水平的最佳方法是将血清样本透析液或超滤液用固相萃取-液相色谱-串联质谱法测定，但不同单位测出的参考值可能存在差异。

　　目前对于妊娠早期是否需要对所有孕妇进行甲状腺抗体的筛查尚无充足的证据支持或是反对。但由于TPOAb阳性是流产、早产等风险增加的指标之一，并且TPOAb阳性的妊娠妇女出现产后甲状腺炎的风险较大，因此，建议把TPOAb列入筛查的指标中。

　　因此，建议将TSH、FT4、TPOAb作为妊娠期甲状腺疾病的筛查指标。

　　五、妊娠期甲状腺疾病筛查推荐流程

　　对有条件的医院可对全体孕妇开展甲状腺疾病的筛查，其他的则可仅对高危孕妇筛查。鉴于甲状腺疾病在妊娠早期即可对胎儿神经系统造成不可逆的影响，我国指南推荐筛查时机选择在妊娠8周以前，最好在孕前进行筛查。而对于未进行早期筛查的妊娠中晚期孕妇，仍推荐需按相应标准进行筛查，这对改善母婴不良结局仍有重要意义。

　　目前对于TPOAb阴性的亚临床甲减患者是否必须用L-T4治疗仍存在争议，如未接受治疗，则推荐每4周检测1次TSH和FT4，直至孕16~20周，以警惕进展到临床甲减的可能，同时在孕26或孕32周期间至少应检测1次；若仅有TPOAb阳性，但未予L-T4治疗的孕妇，由于妊娠期间有发生甲减的风险，推荐一般在孕期的前半期每4周监测1次TSH，同时在孕26或32周期间至少必须检测1次TSH。现推荐作为妊娠期甲状腺疾病筛查的指标包括TSH、FT4、TPOAb，同时应根据不同孕期建立特异性参考范围。

　　六、总结

　　目前关于妊娠期甲状腺疾病研究尚缺乏高质量的循证医学证据，针对该合并症的筛查方式、筛查人群以及筛查指标等均存在一定争议。但随着对妊娠期甲状腺疾病的认识与重视，其筛查策略也在发生改变，由最初的认为没有足够的证据支持筛查到近年来推荐对高危人群进行筛查，甚至扩展到对全体妊娠期孕妇进行普筛。我国指南推荐甲状腺疾病筛查时机选择在妊娠8周以前，最好在孕前进行筛查。同时建议将TSH、FT4、TPOAb作为妊娠期甲状腺疾病的筛查指标。相信随着研究的深入，对妊娠期甲状腺疾病的筛查方式会更加明确，同时这也迫切需要高质量的随机对照研究以获得循证医学证据。

　　关注甲状腺疾病与抑郁症

　　十四年前的今天，哥哥张国荣因抑郁症病情失控从文华酒店二十四层纵身跃下，享年四十六岁。这位传奇巨星的离世，不禁让世人惊醒，很多人开始关注“抑郁症”。然而，从唏嘘不已到怀念追忆，转眼十多年，抑郁症这个疾病依然在人群肆虐。

　　抑郁症是以显著而持久的心境低落为主要特点的情感性精神障碍，其病因未明。据世界卫生组织统计，抑郁症已成为威胁人类健康的第四大疾病，预计到2020年，可能成为仅次于心脏病的人类第二大疾患。截止2016年3月，中国的抑郁症患者有7000万人之多。

　　临床中，引发抑郁症的因素多种多样，其中甲状腺功能异常与抑郁症的关系近年来备受关注。其实，甲状腺功能异常患者经常会有情绪和认知方面的问题，早在1825年，Parry医生就已发现了甲状腺功能和情绪障碍之间的联系。了解抑郁症与甲状腺疾病间的相互关系，对于提高甲状腺疾病及抑郁症二者的诊治水平有重要意义。

　　甲状腺疾病可能引发抑郁症

　　甲状腺功能亢进症和甲状腺功能减退症均有可能引发抑郁。易怒、焦虑、注意力不集中、情绪不稳定是甲状腺机能亢进或甲状腺毒症常见的神经精神症状，但老年患者却可出现抑郁、淡漠等表现。研究显示，甲亢患者中约60%存在焦虑症，31%~69%有抑郁症发生。而甲状腺机能减退也存在合并精神疾病的情况，国外报道5-15%的甲减可表现出各种形式的精神疾病。甲减患者常表现出抑郁、冷漠、反应迟缓，尤以抑郁最常见。

　　甲状腺激素水平与抑郁症有一定的关联性。一项前瞻性研究，纳入2269例患者，探讨血清总T4水平与精神神经疾病患病情况，平均随访12.3年，结果显示正常参考范围内的总T4水平与慢性精神疾病呈正相关。而对在正常人群中进行的甲状腺功能与精神疾病之间相关性的6项研究进行的荟萃分析也显示，抑郁症与正常参考范围内的T4水平正相关，而与促甲状腺激素(TSH)水平呈负相关。

　　抗甲状腺抗体滴度升高，患抑郁症的风险也随之增高。荷兰学者进行的一项涉及1125例患者的研究提示，抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性者抑郁程度评分和终生抑郁症患病率均明显高于TPOAb阴性者。研究提示，TPOAb阳性是易患抑郁症的一个重要标志。

　　抑郁症患者可能常伴有甲状腺功能变化

　　多数研究报道抑郁症患者存在甲状腺激素水平降低，提示抑郁症与甲状腺激素水平降低有关。通常，原发性抑郁症患者约有18%～25%会伴发轻度或亚临床甲状腺病变。难治性抑郁症患者中，更是超过半数伴发甲状腺功能异常。常表现为T4水平升高，T3降低，rT3升高，促甲状腺激素释放激素（TRH）兴奋试验中TSH反应减弱，脑脊液中TRH浓度升高，提示在血液甲状腺功能检测“正常状态”下，脑内已出现“甲状腺激素缺乏”情况。

　　研究发现，有8%-17%的抑郁症患者存在下丘脑-垂体-肾上腺（HPT）轴的异常，表现为血清TSH水平的升高；而在正常人群中，TSH基础水平升高仅占5%。究其原因，是因为HPT轴的负反馈机制受损，导致皮质醇产生增多，后者可激活下丘脑产生TRH神经元，刺激垂体TSH分泌，致外周血T4水平升高。研究表明，抑郁症患者治疗好转后其升高的血清T4水平会有所下降，且伴血清T4降低的抑郁症患者对三环类抗抑郁药的反应也好于T4正常或升高者。

　　应用甲状腺激素治疗抑郁症

　　20世纪60年代以来，甲状腺激素已作为抑郁症治疗的一种辅助手段，主要通过影响去甲肾上腺素能神经递质的传递及直接影响脑内甲状腺激素水平而发挥作用。甲状腺激素不仅可加快抗抑郁药物的临床效果，对于抗抑郁药物治疗不佳者亦可增强疗效。有证据显示，T3可以加快对三环类抗抑郁药物的治疗应答。T3还被证明可以增加对舍曲林的治疗应答，而帕罗西汀并不具备这种作用。

　　一项研究中，锂盐与甲状腺素被用作增效药物，治疗对此前两种抗抑郁药应答不佳的患者。结果显示，T3在疗效方面与锂盐相仿，而耐受性则优于锂盐，T3组有9.3%的受试者因为副作用而脱落，而这一比例在锂盐组高达23.2%。

　　另有一系列开放临床试验发现，超生理剂量的L-T4对一些严重的标准治疗无应答的双向情感障碍或许有效，且L-T4对一些抗抑郁治疗有抗药性的难治性双向情感障碍患者也具有快速的治疗价值，一般剂量要达到250–600 μg/day。尽管采用这样大剂量的L-T4治疗需要密切监测，但令人惊讶的是，患者耐受非常好，而且并未出现严重的不良反应。

　　甲状腺疾病与抑郁症之间的密切联系已被大量研究证实。目前较为一致的观点是，抑郁症患者中甲状腺激素水平的微小变化，即使在正常范围内，均可能对大脑功能产生显著影响。临床上应注意在抑郁症患者中筛查甲状腺疾病，对于合适病例可采用抗抑郁药物与甲状腺激素联合治疗。

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