新生儿期甲状腺功能异常相关诊疗问题 甲状腺移植治疗的研究现状

　　新生儿期甲状腺功能异常相关诊疗问题

　　甲状腺激素是参与能量代谢、营养素及无机碘代谢、促进组织生长和分化的重要激素。甲状腺在新生儿神经系统发育以及生长发育过程中起着至关重要的作用。本文就新生儿期先天性甲状腺功能减低症（简称甲低）和甲状腺功能亢进症（简称甲亢）的临床特点、诊疗进展以及国内外相关热点问题进行阐述。

　　新生儿先天性甲低

　　先天性甲低是导致新生儿智力落后的最常见但可预防的原因之一。大部分病例是由于甲状腺发育异常或者甲状腺激素合成、作用缺陷导致的；较少的病例是由垂体或下丘脑异常所导致。

　　1新生儿先天性甲低筛查

　　目前，国际上存在3种新生儿甲低筛查方案：TSH初筛、T4初筛后TSH 随访以及TSH和T4联合初筛。但对于新生儿甲低最佳的筛选方案，目前国际上还没有得到统一，每种方法各有优劣。

　　TSH检测技术敏感性的提高势必要求TSH界值的改变，而这个界值既要保证能筛选出先天性甲低，也应减少假阳性的发生。不同研究发现，检测方法改变所致TSH界值的降低使先天性甲低发病率有增加趋势，而增加的病例常见于甲状腺形态位置正常的轻度高TSH血症者。但是经过调整筛选方法和参数后，先天性甲低的发病率仍然存在上升趋势，推测可能是存在其他未知的因素导致近十几年发病率的增高。

　　2新生儿甲低的临床表现

　　多数甲低患儿出生时没有明显症状和体征。新生儿甲低的典型表现为出生体重正常或者偏向于正常范围上限，身长偏低；毛发浓密、宽鼻梁；哭声嘶哑低沉；嗜睡、少动、肌张力低下；喂养困难、吸吮能力差；舌头大、脐疝；黄疸时间延长；便秘；皮肤干冷粗糙；后囟增大、体温低。

　　3新生儿甲低的诊断

　　鉴于新生儿甲低临床表现的非特异性和不显著性，新生儿甲低的确诊主要根据病史和辅助检查来进行。甲低筛查阳性可以使新生儿甲低得到进一步早期诊断。当存在下列危险因素时应警惕甲低的存在，包括甲状腺疾病家族史、母亲抗甲状腺用药史、妊娠并发症、早产、过期产儿和存在其他先天畸形、重大疾病以及生活在碘缺乏区域等。新生儿甲低的确诊通过检测血清T3、T4、FT3、FT4、TSH水平来确定，甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺超声、核素扫描等可以辅助判断甲低的可能原因。

　　4新生儿甲低的治疗

　　一旦确诊甲低，就需及时开始左甲状腺素替代治疗，推荐起始剂量为10~15μg/kg，在2周之内将T4调整到正常值范围，1个月以内将TSH调整到正常值范围。出生后2周内开始甲状腺素替代治疗可以避免智能发育缺陷的发生。伴有严重先天性心脏病的患儿，初始治疗剂量应减少。治疗后2周复查血FT4、TSH水平，并据检测结果调整用药剂量。

　　新生儿甲亢

　　新生儿甲亢非常罕见，典型的新生儿甲亢发病率为1:50000~l:4000，其病死率较高，可以达到12%~20%，心脏衰竭是常见的致死原因。因此，新生儿甲亢需积极治疗。新生儿甲亢病因通常是孕母患有Graves病或者桥本甲状腺炎。

　　1新生儿甲亢的临床表现

　　血循环中甲状腺激素过多所致甲状腺毒症的临床表现具多样性：中枢神经系统症状可以表现为激惹、烦乱、反射亢进和入睡困难；眼征可表现为眶周水肿、眼睑挛缩和突眼；心血管系统体征包括心动过速、心律不齐、心力衰竭、体循环和肺循环高压；高代谢征象表现为食欲亢进、体重减低、腹泻、多汗和面色潮红；其他体征包括持续性手足发绀、肝脾大、胸腺增大、淋巴结病、颅缝早闭、骨龄超前、继发于血小板减少的淤点淤斑和血黏滞度增高等等。

　　2新生儿甲亢的诊断

　　具有甲亢高危因素的新生儿，如存在功能甲状腺毒症的证据、孕母接受过抗甲状腺药物治疗或甲状腺刺激性免疫球蛋白滴度偏高、具有继发于TSH受体突变所致新生儿甲亢家族史等，在生后应密切监测患儿甲状腺功能。患儿出现上述甲状腺毒症，血清FT3、FT4、T3和T4水平增高且TSH水平降低，可诊断新生儿甲亢。血清TSH 受体抗体的检测有助于早期鉴别诊断。

　　3新生儿甲亢的治疗

　　新生儿甲亢的治疗包括抗甲状腺药物、碘剂和其他对症支持治疗。目前，抗甲状腺药物在儿童中运用的安全性问题备受关注。美国食品和药物管理局近期报道，儿童和成人服用丙基硫氧嘧啶出现肝衰竭的风险较甲巯咪唑高，而产前特别是妊娠初期暴露于甲巯咪唑的患儿发生先天畸形的可能性是暴露于丙基硫氧嘧啶的3倍。

　　因此，美国食品和药物管理局禁止丙基硫氧嘧啶用于儿童，除非患儿对甲巯咪唑过敏或不耐受，并且没有其他药物可供选择；丙基硫氧嘧啶仅为妊娠初期Graves病母亲的治疗选择。

　　4新生儿暂时性甲亢母乳喂养问题

　　对于有哺乳意向的甲亢母亲，既往认为服用抗甲状腺药物不是哺乳禁忌证。目前的观点认为丙基硫氧嘧啶可能会对母代和子代产生肝衰竭等严重不良影响，推荐甲巯咪唑为哺乳期首选抗甲状腺药物。但甲巯咪唑的安全剂量范围及对新生儿的远期影响还需进一步临床研究与评估。

　　小结

　　综上所述，新生儿甲低的早期诊断和治疗对患儿远期神经系统预后有重大影响，临床上仍存在许多争议问题有待解决。新生儿甲亢相对少见，但其病因多样、病情较凶险，应积极对待处理，抗甲状腺药物安全性评估是目前关注的热点问题，尚有待多中心大样本临床研究进一步证实。

　　甲状腺移植治疗的研究现状

　　甲状腺功能减退症是常见的内分泌疾病，严重影响到患者的生存质量和寿命。临床上约90%以上的甲状腺功能减退症是因甲状腺本身病变所致，主要包括先天性甲状腺功能减退症、桥本甲状腺炎、Graves病患者手术后及131I治疗后，以及甲状腺肿瘤患者手术治疗后的患者。目前临床常用的治疗手段主要是终身服用甲状腺激素替代治疗。一直以来，细胞、组织或器官移植治疗是渴望彻底治愈疾病的一种有效手段。尽管内分泌疾病的替代治疗已相当的成熟，但胰岛，甲状腺及甲状旁腺等移植治疗仍具有极大研究价值[1,2,3]。甲状腺组织移植或甲状腺细胞移植彻底治愈甲状腺功能减退症是内分泌临床医师和患者共同的期望，而甲状腺干细胞研究，为甲状腺移植治疗带来新的方向。

　　与传统药物替代治疗相比，有效的甲状腺移植治疗具有的优势主要表现在：首先，不需要终身口服药物进行替代治疗，避免患者药物治疗依从性差的问题；其次，机体能够按需求来进行调节甲状腺功能，来适应外界环境的变化，避免了药物替代治疗过程中出现的甲状腺功能减退或功能亢进的现象；另外，避免长期甲状腺素替代治疗中出现的体重增加、冠心病、高血压及骨质疏松等风险，从而提高患者生存质量[4]。

　　一、甲状腺组织与细胞移植

　　1．动物实验：

　　甲状腺组织与细胞移植的动物实验相对成熟，并且取得了显著的治疗效果。Dobrinja等[2]将大鼠甲状腺腺切成0.5毫米薄片，在甲状腺全切除术后在不同时间移植到大鼠左侧腹直肌，每周监测促甲状腺素(TSH)，游离三碘甲酰原氨酸(FT3)和游离甲状腺素(FT4)水平，移植30 d后，70%的自体移植病例移植成功，甲状腺功能逐渐恢复；通过组织病理学观察，能够显示出正常的甲状腺滤泡结构。

　　最近的一项动物实验[5]，将24只豚鼠随机分为甲状腺全切除术组、自体移植和异体移植组，进行为期8周观察，结果发现甲状腺全切除术组，FT3/FT4逐渐减少，TSH水平逐渐增高。而自体移植与异体移植组，FT3/FT4逐步下降，随后逐渐增加，TSH水平逐渐下降，直到甲状腺功能恢复到正常水平。组织学检查发现，移植组的所有豚鼠均具有甲状腺滤泡结构。同样，Arauchi等[6]采用组织-细胞层片技术重建三维甲状腺模型。予以8周龄大鼠全甲状腺切除，FT3和FT4水平随之下降，使用甲状腺细胞层片移植1周后，甲状腺功能逐渐恢复，4周后甲减症状和甲状腺功能得以显著改善。

　　2．临床试验：

　　早在1992年，Sheverdin等[7]报道了246例甲亢患者于手术治疗后行甲状腺组织自体移植的随访结果。发现甲亢手术并行甲状腺自体移植的患者术后6个月内有3.2%的患者出现了轻度的甲减表现，而6.6%的未行甲状腺自体移植的患者出现了甲减，两组的甲减发生率存在统计学差异。认为甲状腺组织的自体移植可能是防止甲亢手术治疗后发生甲减的有效手段。

　　但是，随后关于甲状腺移植治疗的研究报道较少，远远不如其他器官如肾脏、肝脏等研究的多，这或许与甲状腺素的替代治疗简单，安全，有效，成本低廉等因素有关。另一项有价值的研究是2002年Pankaj等[8]对7例Graves病患者和8例多结节性甲状腺肿患者采取甲状腺次全切除术治疗后，并将3～5 g甲状腺组织移植到患者的胸锁乳突肌。发现6例结节性甲状腺肿患者经移植治疗，恢复甲状腺功能，而7例Graves病患者中有4例恢复甲状腺功能。但在移植后6个月内，所有的多结节性甲状腺肿患者的甲状腺功能均能维持在正常水平，而仅有1例Graves病患者甲状腺功能正常。

　　自体甲状腺组织移植治疗甲状腺功能减退症因不存在排斥反应，效果明显。但需要明确的是，移植多少甲状腺组织才能使甲状腺功能保持在正常功能，移植部位的选择及移植后的长期效果如何，可能还需要更多样本、更长期的跟踪随访来评价。

　　二、甲状腺干细胞移植

　　1．胚胎干细胞移植：

　　目前，人类干细胞的研究仍是细胞再生治疗的热点之一，甲状腺胚胎干细胞研究也取得积极进展。Lin等[9]阐述了关于甲状腺干细胞分化和增殖的分子机制，并成功地建立了从未分化的胚胎干细胞在体外诱导产生甲状腺细胞的培养体系，并且鉴定了诱导的甲状腺细胞的表型和特征。Jiang等[10]通过实验首先将小鼠胚胎干细胞形成胚状体，然后使其诱导分化，最终所产生的细胞能够表达甲状腺细胞特异性蛋白、甲状腺转录因子1(TTF-1)和表型配对盒基因8抗原(PAX-8)，同时发现分化的细胞具有与成年人相似的甲状腺超微结构特征。进一步的研究表明[11]，表达PAX8的小鼠胚胎干细胞可被诱导分化成甲状腺滤泡样细胞，这些细胞能够表达甲状腺特异性基因钠碘转运体(NIS)、促甲状腺素受体(TSHR)、甲状腺球蛋白(TG)和甲状腺过氧化物酶(TPO)。

　　最为值得关注的是胚胎干细胞的移植治疗。Antonica等[12]在体外将小鼠胚胎干细胞分化为甲状腺滤泡细胞，将细胞移植到甲减模型小鼠体内后，这些滤泡细胞具有摄碘功能以及能够合成和释放甲状腺激素，明显改善了小鼠的甲减症状。首次证实了在体外小鼠胚胎干细胞可以被诱导分化为甲状腺滤泡细胞，并且在移植体内后具有一定的甲状腺功能，为临床甲状腺干细胞移植奠定了前期基础。

　　但是，关于胚胎干细胞的调控程序性细胞生长和分化的机制仍然不十分明了，仍需要进一步研究。另外，由于伦理学的因素，胚胎干细胞的临床研究还有诸多限制，在一定程度上也很难付诸实施。

　　2．骨髓间充质干细胞移植：

　　目前，使用成人骨髓间充质干细胞向各种类型细胞的诱导分化研究成为干细胞研究的热点之一。关于甲状腺的间充质干细胞研究不多，国内有人[13]通过分离培养骨髓间充质干细胞，应用促甲状腺素、胰岛素等试剂进行诱导分化。于诱导培养第7天可见分化细胞中有甲状腺细胞特有基因TSHR的表达；第9天检测到分化细胞中甲状腺细胞标记物TTF-1的表达。初步表明了骨髓间充质干细胞可以在体外诱导分化为"甲状腺细胞"。但是否具有摄碘功能，能否合成和释放甲状腺激素等正常的甲状腺功能仍然需要进一步研究。到目前为止，仍未见到有关的临床试验报道。

　　另外，此类研究不多，仍需要更多的研究阐明骨髓间充质干细胞向甲状腺细胞分化的途径以及诱导条件。尽管骨髓间充质干细胞具有来源丰富、易于采集、无异体排斥反应、无伦理学争议等诸多优点，但能否诱导分化为具有正常功能的甲状腺细胞，并通过移植方法来治疗甲状腺功能减退症仍需深入研究。

　　3．成体干细胞移植：

　　研究认为，在小鼠和人的甲状腺存在成体干细胞，并且这些干细胞具有自我更新和损伤后再生的特性[14]。其实，早在1992年Dumont等[15]就提出假设，认为在人成体甲状腺组织内存在甲状腺干细胞。2006年Thomas等[16]通过分析发现，甲状腺肿的组织切片和培养的甲状腺细胞，以及HTh74、HTC、C643、XTC133等甲状腺癌细胞株，可表达干细胞标志物OCT4和早期的内胚层标志物GATA-4、HNF4a和PAX8。随后Lan等[17]成功地对人甲状腺成体干细胞进行分离、培养及诱导分化，证明了在甲状腺细胞中存在一定量的干细胞，在体外能够分化成具有一定生物学功能的甲状腺细胞。同样，亦有证据表明[18]，使用表皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子进行甲状腺细胞培养，获得的甲状腺干细胞具有CD34＋细胞的特征，具有自我复制能力。并且在分化条件下，生成甲状腺滤泡细胞和产生甲状腺激素。

　　近期，本课题组研究发现，17β-雌二醇可促进甲状腺干细胞增殖，并可维持甲状腺干细胞球的形成，提示雌激素诱导的甲状腺干细胞过度增殖可能与女性甲状腺肿瘤发病增高相关[19]。甲状腺成体干细胞的研究为甲状腺干细胞移植奠定了理论基础。然而，今后的研究需要明确甲状腺干细胞在分化进程中可能出现的变异及与甲状腺肿瘤之间的关系等[20,21]。

　　三、甲状腺干细胞移植面临的问题

　　相对于甲状腺组织和细胞移植，干细胞移植还面临许多问题亟待解决。首先，要有适当的胚胎干细胞或成体干细胞来源，并且能够保证在体外扩增到足够多的成熟甲状腺细胞；其次，这些移植的细胞必须能够运输碘化物、碘化甲状腺球蛋白、合成甲状腺球蛋白、在生理上能够储存和释放甲状腺激素；再者，移植使用的甲状腺细胞的增殖能力能够受到机体的调控，以避免在体内过度增殖导致甲状腺机能亢进症，以及避免移植的甲状腺细胞发生变异导致肿瘤的发生；最后，如果患者存在自身免疫反应，即使能够进行成体干细胞移植，但也难以改变其自身免疫状态，因此移植成功与否的一个关键环节是避免接受移植者的甲状腺细胞再次受到免疫系统的破坏。

　　综上所述，甲状腺组织及细胞移植在动物实验及临床试验中已经取得明确效果，甲状腺干细胞移植在动物实验方面也取得了一定进展。尽管目前面临一些问题，相信随着研究的不断深入，甲状腺干细胞移植治疗将会为时不远。

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