甲状腺功能亢进与月经紊乱的渊源 甲状腺与乳腺癌的微妙关系

　　甲状腺功能亢进与月经紊乱的渊源

　　人类很早就对甲状腺与性腺的关系有了很粗浅的表观认识——甲状腺在月经期、青春期、妊娠期以及绝经期肿大。至今我们对这种关系的认识仍没有充分的证据。— D.Marine

　　各种形式的甲状腺疾病在女性中的发生率普遍比男性高 4~5 倍。甲状腺异常多见于妇女的青春期前女性的原因还不清楚。其好发于女性，对生殖生理方面也有一定影响。甲状腺功能亢进与低下都对雌激素代谢有明显的影响。

　　甲状腺功能亢进症与卵巢激素

　　甲状腺功能亢进的妇女在月经周期的各个时段，血浆雌激素水平高出正常妇女 2~3 倍。虽然甲状腺功能亢进症使性激素结合球蛋白（SHBG）增加，但是目前尚未确定血浆雌激素的增加是单纯由于 SHBG 升高还是有游离雌激素的增加。

　　除了雌激素水平变化，女性甲状腺功能亢进患者血循环中雄激素的代谢也发生变化。血浆睾酮与雄烯二酮的平均水平升高，两者的生成率及两者分别转化为雌二醇与雌酮的速度也增高。

　　研究发现，大部分甲状腺功能亢进的妇女其血清 LH 、FSH 升高，但其机制目前尚不清楚。有研究报告称，高甲状腺素血症时促进腺激素对促性腺激素-释放激素的反应增强，但在另一些研究中，此种异常却未得到证实。

　　值得注意的是，甲状腺功能亢进时生化及激素水平的异常，营养障碍以及情绪的剧烈改变都对月经功能产生一定的影响。有关这方面临床表现的最早报告是闭经，由 Von – Basedow 在 1840 年首先报道。

　　在最近的研究中，研究人员观察了 214 位甲状腺毒症，月经紊乱仅 46 名（21.5%），其中 24 名月经量减少，15 名月经频发，5 名稀发，2 名月经量增加，无闭经者。而其对照组中，月经紊乱者 18 名（8.4%），12 名月经稀发。

　　尽管这一研究表明甲状腺毒症病人月经紊乱的发生率高于正常人 2 倍，但仍低于过去的描述。这些结果与一般认识或经典甲状腺教科书所写的甲状腺毒症中月经紊乱的发生率及类型不一致，说明旧的观点应予以纠正。

　　甲状腺与乳腺癌的微妙关系

　　甲状腺激素在人体中发挥着不可替代的重要作用，是机体正常生长发育所必需。甲状腺激素的缺乏在幼儿期可表现为呆小症，在成人期则可表现为神经系统兴奋性减低等一系列相关症状。但在甲状腺激素分泌过多，即甲状腺功能亢进时，则会有心动过速、消瘦、易激惹等高代谢及神经系统兴奋性增高的表现。

　　作为全球女性健康的第一大杀手，乳腺癌的发病率在近年来逐渐上升。据估计，全球女性乳腺癌患者将在2020年达到1700万[1]！同为具有分泌功能的腺体，甲状腺和乳腺之间是否存在一定的关联呢？我们首先来看看Siegler JE等[2]在2012年分享的一个病例：

　　患者为30岁孕妇，发现左乳多发肿块1个月。既往有Graves’病史4年，服用丙硫氧嘧啶（PTU）治疗，病情控制可，4月前因经济原因停用PTU，无卵巢癌或结肠癌家族史。查体发现左乳可及三处肿块，可移动，未见甲状腺肿、气管移位，未及明显甲状腺结节，颈部淋巴结未及明显肿大。

　　辅助检查发现TSH 0.280 mIU/mL（正常0.340-4.820 mIU/mL），T4 0.83 ng/dL（正常0.77-1.61 ng/dL），乳腺X线提示左乳4处可疑肿块，B超提示肿块直径为0.5 - 2.0 cm，MRI 验证B超结果，右乳未见明显异常，腋下淋巴结未见肿大。对左乳肿块行细针穿刺，结果提示浸润性导管癌，遂行左侧乳腺根治性切除+前哨淋巴结清扫术，术后病理证实为浸润性导管癌，伴有2处卫星病灶，3个前哨淋巴结中2个出现微小转移，后患者使用TCH方案化疗[2]。

　　该患者发生乳腺癌时仅30岁，且无明确家族史。Siegler JE在分析该病例后提出，患者发生乳腺癌可能与Graves’病的甲状腺机能亢进状态相关，因为已有研究提示甲状腺激素和雌激素敏感组织间关系密切[3]，甲状腺机能亢进状态可能会增加原发性乳腺癌的发生率。作者同时总结了雌二醇（E2）和T3、T4在细胞内的信号通路，如下图所示。

　　从图中可以看到，E2、T3、T4均可激活PI3K和MAPK通路，其作用机制有很多相似之处。我们已知乳腺属于典型雌激素敏感组织，高雌激素刺激会增加乳腺癌患病风险。甲亢患者体内T3、T4水平增高，在一定程度上可以激活与E2相同的通路，从而影响乳腺组织细胞的增殖、分化。因此，甲亢患者乳腺癌患病风险增加是有一定机制可循的。

　　回顾内分泌领域近些年的研究进展，不少学者对甲亢和乳腺癌之间的关系进行了探索：

　　2005年，Saraiva PP[4]发现绝经后乳腺癌患者体内的甲状腺激素/E2比值与对照组相比显著提高，提示乳腺癌发病率增高可能与这两种激素的比值不平衡相关。

　　2013年，Glushakov RI[5]的动物实验发现，甲亢、甲减和对照组小鼠的乳腺癌发病率分别为86.67%、30%、62.5%。总结分析得出：与对照组相比，甲亢组小鼠的乳腺癌发生率和进展性增高，甲减组则降低。

　　同年，Chen YK[6]以台湾甲亢患者为研究对象，随访统计其肿瘤发生率。结果显示：与健康人群相比，甲亢患者肿瘤发生率显著增高，尤其是甲状腺癌和乳腺癌，分别在诊断6年内和3年内达到发病率高峰。

　　2014年，Rasool M[7]则从另一个角度着手，分析无甲状腺疾病史的乳腺癌和卵巢癌患者的甲状腺激素水平，结果发现乳腺癌患者的T3、T4水平较正常人群显著增高，揭示甲状腺功能亢进状态与乳腺癌细胞增殖存在重要关联。同年，De Sibio MT[1]也发现T3可能增强乳腺肿瘤细胞增殖，扩大E2对细胞增殖的影响。

　　今年，S?gaard M[8]统计了丹麦甲亢（61873例，中位随访时间为4.9年）、甲减（80343例，中位随访时间为7.4年）女性患者的乳腺癌发病率，并与人群总体发病率相比较。结果发现：甲亢患者乳腺癌发病率高于人群总体发病率，而甲减患者乳腺癌发病率低于总体人群，提示甲状腺功能与乳腺癌发病风险相关。

　　我们常说甲乳一家亲，近些年层出不穷的研究表明甲状腺与乳腺之间确实存在一些微妙的联系，其中的奥秘也渐渐从未知到如今探索出可能的机制。这些发现有助于提高临医生对疾病的预防和控制能力，在诊治过程中不仅要缓解患者正在经历的病痛，也要帮助患者预防未来可能出现的不良情况。

　　小结

　　因此，如果面对一个甲亢的女性患者，在控制甲亢的同时，不妨也做一下乳房查体，并建议患者注意平时的乳房自检，定期接受乳腺B超等辅助检查，如出现乳腺癌征兆及时进行医疗干预，通过健康宣教防患于未然。也许就是这样一个小小的建议，可能拯救一个年轻美丽的生命。

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