让甲亢患者对脑卒中说「不」 Graves病or桥本病

　　让甲亢患者对脑卒中说「不」

　　2014年，在“卒中新的危险因素：监测和干预”论坛上， 第三军医大学第一附属医院神经内科主任医师陈康宁表示，卒中的预防除了10个传统危险因素外，还需关注包括甲亢在内的10个可能的新危险因素。王拥军教授也同意并强调“许多新危险因素的证据链虽未补齐，但它们仍有极深的研究价值。”

　　近年来，国内外研究均证实了甲亢与脑卒中发病的相关性，然而临床上，由于机制与临床路径不明、医疗人员不重视、患者服药依从性差等原因，甲亢患者并发脑卒中的风险越来越高，如何预防值得关注。

　　甲亢与脑卒中发病的相关性

　　多年前，甲亢与脑卒中发病的相关性就已见诸于文献报道[1]，但最初人们关注的重心主要是甲亢导致的房颤与脑卒中的相关性。随后的一些文献报道表明，甲亢本身与脑血管病变也可能存在密切的关联。

　　Sheu等[2]曾对台湾地区年龄介于18-44岁的青年人群进行了长期随访，其结果表明，存在甲亢的青年人群在5年内发生缺血性脑卒中的风险为1%，与之对比的甲状腺功能正常人群的这一风险为0.7%，在校正年龄、性别、收入、高血压、冠心病、房颤等相关因素后，甲亢人群的缺血性脑卒中风险是正常人群的1.44 倍。

　　甲亢升高缺血性脑卒中风险可能涉及了多个方面的机制：

　　首当其冲的机制是房颤，而房颤升高脑卒中风险早已经众所周知，已有研究表明甲亢患者的新发房颤与缺血性脑卒中风险的升高明确相关[3]。甲亢导致房颤的机制在于甲状腺激素可提高心率、缩短有效不应期、升高房内压并且增加房性异位激动[4]。

　　其次是甲亢可能导致机体凝血功能的改变。有研究表明，甲状腺激素的增加可能造成肝源性凝血因子II、VII、VIII、IX、X等的生成增加、纤维蛋白原水平升高、抗凝血活性下降、纤溶活性降低、血管内皮细胞活化等，由此导致血液高凝状态[5]。

　　另一个不容忽视的机制是自身免疫，临床大部分甲状腺功能亢进与Graves’病有关。有研究发现，颅内大动脉狭窄的患者中，存在甲状腺抗过氧化物酶抗体（TPO-Ab）水平升高的患者比例更高[6]。

　　规律服用抗甲状腺药物以规避脑卒中

　　鉴于甲亢会增加患者罹患脑卒中的风险，尽管甲亢与脑卒中发病之间的相关性仍未得出确切的结论，患者及医护人员仍需寻找有效措施，以规避脑卒中。

　　抗甲状腺药物具有抗免疫和抗甲状腺的作用，不仅能抑制TPO和脱碘酶活性而影响甲状腺激素的代谢，还可直接抑制甲状腺细胞活性、调节T 细胞功能、影响甲状腺抗原表达，使自身抗体产生减少[7]，常用药物包括甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶、卡吡吗唑等。

　　有学者经研究发现，甲亢患者经甲巯咪唑治疗后血浆纤维蛋白原水平即恢复正常[8]；也有文献报道，规律抗甲状腺治疗使甲状腺激素恢复正常水平后，患者血循环中血管性血友病因子（vWF）水平也降至正常[9]，而后者是反映内皮功能障碍和促凝血的指标。

　　近期，台湾学者回顾性分析了2003-2006年间台湾健保局数据库内收录的甲亢患者数据，对比了抗甲状腺药物服药依从性与缺血性脑卒中发病率的相关性。其结果表明，相比于服药依从性良好的甲亢患者，服药依从性较差的患者发生缺血性脑卒中的风险显著升高，不论是45岁以下人群还是45岁以上人群；不过，这种差异在伴房颤的甲亢患者中并不显著，这部分患者还需要联合抗凝治疗[4]。

　　因此，对于未有脑部病变的甲亢患者而言，自甲亢确诊起，应敦促患者规律服用抗甲状腺药或接受其他治疗手段，有效控制甲亢病情并按时监测脑部病变，尽可能避免脑卒中的发生及其带来的不良结局。对于脑或心血管已有轻微病变者，抗甲状腺药物治疗同样有效，有学者在病例报道中指出，患者甲状腺激素水平恢复正常后，血管狭窄部位可能恢复正常，神经系统损害也可随之好转[10]。

　　Graves病or桥本病

　　有时临床上很难区分 Graves 病和桥本氏甲状腺炎，因为桥本甲亢期也会表现为 T3、T4 升高，TSH 降低，TPOAb(+)，甲状腺轻度肿大。而甲状腺 B 超并不能对二者进行很好的鉴别。

　　本期，【甲状腺网络病例讨论】特邀上海交通大学附属第六人民医院核医学科@陆汉魁教授，关于一例甲亢病例进行了精彩的讨论。

　　病例讨论：弥漫性毒性甲状腺肿

　　患者男，29 岁，因「畏热、心慌、多汗、手抖、体重下降 1 月余」入院。患者无明显诱因于 1 月前渐出现畏热、心慌、多汗症状，伴有手抖症状，活动后心慌加重，1 月来体重下降 15 千克左右，有食欲增强，有大便次数增多，每日 3~6 次不等，不伴腹痛，无明显眼突、畏光、流泪、视物不清，无胸闷、胸痛，无头痛、头昏、恶心、呕吐、面色苍白，无发热、咳嗽、咳痰等，一直未治疗，今感心慌加重，难以忍受，遂来我院 (2015-11-19).

　　查甲功：

　　FT3 24.48pg/ml，FT4 4.77ng/dl，TSH 0.02μIU/ml，门诊诊断为「甲亢」 。

　　起病来，患者食欲佳，精神、睡眠欠佳，大便增多，体重如上述，体力下降。

　　既往无特殊病史，双亲健在，兄弟 2 人，健康，否认家族中遗传及传染病史。经常居住地：贵州，入院前务工 2 月余；无传染病流行地区旅游史；每天吸烟约 20 支，未戒烟，否认嗜酒；否认冶游史、放射性物质接触史，否认毒品、工业毒物、放射性物质接触史。

　　查体：

　　心率 112 次/分，心律齐，心音稍亢进，二间瓣区可闻及 3/6 收缩期杂音，传导不明显。双眼无突出，眼列无增宽，眼球活动度无下降，外展无受限，上视无受限，结膜无充血水肿，Mobius 征 (-)，Stellwag 征 (-)，Graefe 征 (-)，Joffroy 征 (-)，甲状腺Ⅰ°肿大，质软，无震颤，未触及结节，可闻及血管杂音；无胫前水肿，四肢肌力无下降。

　　实验室检查：

　　血常规：WBC 4.2×109/L，RBC 4.27×1012/L，PLT 194×109/L。肝功能：ALT 56U/L，AST 51U/L↑，余正常。电解质：正常。甲状腺功能：FT3 24.48pg/ml↑，FT4 4.77ng/dl↑，TSH 0.02μIU/ml↓(参考值：FT3 2.50~3.90，FT4 0.61~1.12，TSH 0.34~5.60)。甲状腺相关抗体：TPOAb 21 IU/ml ↑，TgAb 0.8 IU/ml。

　　辅助检查：

　　心电图：窦性心律过速 112 次/分。心脏彩超：三尖瓣轻度返流，余心脏形态结构未见异常。腹部 B 超：肝胆脾胰未见异常。甲状腺 B 超：甲状腺弥漫肿大，质地均匀，血流增多，考虑为甲亢所致。

　　诊断：弥漫性毒性甲状腺肿合并肝功能异常

　　治疗：给予甲巯咪唑抗甲状腺激素合成；心得安减慢心率，减轻心脏负荷；甘草酸二胺肠溶胶囊保肝治疗；维生素 B1、利可君片提高白细胞，增加抵抗力治疗。

　　问题：

　　1. 该患者肝功能只是轻度升高，可以选择放射性同位素碘 131 治疗，但患者心慌严重（自述上六层楼梯后感觉心跳达到 200 多次，且平素工作较劳累），FT3 及 FT4 水平过高，使用放射性同位素碘 131 治疗以后诱发甲亢危象的可能性有多大？

　　2. 该患者家住贵州，只是近期来我市务工，考虑到其服用放射性同位素碘 131 后出院，在集体居住的环境中，碘 131 代谢物会有环境污染，这也是未选用碘 131 治疗的一个原因。碘 131 的代谢物到底有多大影响？

　　专家点评

　　病例特点

　　1. 该病例为典型甲亢。从病史来看：患者发病 1 月余，有典型的临床表现，如手抖、体重明显下降、劳累后气急，等。实验室检查也支持诊断：T3、T4 降低，TSH 升高。患者不伴有甲状腺眼病，谷草转氨酶轻度升高。抗体方面：TPOAb 增高，但 TGAb 正常。

　　2. 患者甲亢诊断明确，但根据目前的证据，无法明确具体病因：Graves 病 or 桥本？遗憾的是，并对该病人有检测 TRAb（该医院并未开展此项检查）。TRAb 对甲亢病因的鉴别诊断很有帮助，如果 TRAb 高，可以明确诊断为 Graves 病。如果没有条件检测 TRAb，吸碘率检查也能帮助进行鉴别诊断。

　　3. 有时临床上很难区分 Graves 病和桥本氏甲状腺炎，因为桥本氏甲状腺炎甲亢期也会表现为 T3、T4 升高，TSH 降低，TPOAb(+)，甲状腺轻度肿大。而甲状腺 B 超往往并不能对二者进行很好的鉴别。该患者的超声报告为：弥漫性甲状腺肿大，质地均匀，血流增多。根据超声结果只能诊断为甲亢，但无法进行鉴别诊断。个人倾向于诊断为 Graves 病，但依据不够充分。

　　治疗建议

　　1. 如果不能明确鉴别甲亢，没有病因学诊断，那么用赛治治疗是恰当的。可以考虑再加用心得安以减慢心率。

　　2. 就目前的资料，无法明确肝功能异常的原因。是甲亢相关性肝病？还是甲亢合并其他因素导致肝功能异常？因为目前单纯 AST 升高的人比较多，而患者的 AST 只是轻度升高。尽可能做鉴别诊断，也可以选择使用和缓的保肝药物。

　　3. 但该病例使用利可君片可能并不太合适，我一般建议不用。如果患者出现白细胞减少，担心使用甲硫咪唑后加重，可以考虑使用。但该患者白细胞并不低，使用该药物可能会掩盖病情。使用赛治治疗 2 周后要复查血常规，观察白细胞有无减少。

　　4. 评估治疗效果：除了观察甲状腺激素的变化，甲状腺大小的变化也是评估条件之一。建议请病人进行超声检查甲状腺大小和血流变化。在甲硫咪唑治疗前有一个测量基础值，如果治疗之前甲状腺明显肿大，治疗之后发现甲状腺明显缩小，提示药物治疗有效，这样继续治疗有很好的参考依据。

　　小结

　　一般来说，甲状腺轻度肿大，血液学指标不高，AST 轻微升高、心脏症状明显的患者，首选抗甲状腺药物治疗。如果治疗效果好就不考虑做碘 131 治疗了。如果是甲亢引起的肝功能异常，也可以用抗甲状腺药物治疗。但有一种情况是必须做碘 131 治疗的：肝功能异常明确是甲巯咪唑（或者其他抗甲状腺药物）引起的。

　　如果该患者选择碘治疗要考虑三个问题：

　　1）肝功能异常原因：如果肝功能异常是由甲亢引起的，一般肝酶指标轻度升高，首先考虑药物治疗。如果明确肝功能异常是由甲硫咪唑引起的或者由肝炎引起，或者甲状腺特别大的可以选择做碘 131 治疗。

　　2）心慌严重：这种情况与碘 131 治疗没有直接关系。可以用心得安控制心律，或者用甲硫咪唑合并心得安，配合休息患者 2 周后症状就可好转。

　　3）FT3、FT4 过高者：如果 FT3、FT4 大于测量上限，而患者年龄较大者，建议先用药物治疗，降低 FT3、FT4 水平，防止碘 131 治疗后 FT3、FT4 水平更高而诱发甲亢危象，再结合患者的具体情况看是否选择碘 131 治疗。虽然碘治疗导致甲亢危象的概率并不高，但是还是要注意，目前国内每年都有甲亢碘 131 治疗后发生危象危及患者生命的个案。

　　一般做碘 131 治疗的患者要保持距离隔离 1~2 周，相对隔离 1~2 个月，因为碘在甲亢患者体内的残留时间长达 1~2 个月甚至更长，隔离期相对较长。建议让患者有独立的房间和卫生间，在治疗期间与周围的小孩和孕妇要保持 2~3 米的距离，偶尔可以跟外人接触。病情严重、碘 131 治疗剂量大的需要在隔离病房进行，既可以保护周围的人群，又可以给患者提供一个比较安全的治疗空间，因为放射性碘 131 治疗也会对患者本身产生一些损害。

　　如果是集体居住的环境下，为了保护孕妇、儿童等，不建议这类患者做碘治疗，除非是万不得已的情况。在进行碘 131 治疗前，宜要求患者提供详细的居住环境资料。

　　另外，碘治疗的代谢物也需注意处理。按国内指南要求，门诊甲亢患者碘治疗的最大剂量为 11mci，而患者最主要的代谢物是大小便。因此，患者居住的地方宜配备单独使用的马桶，可以将排泄物和呕吐物直接冲洗掉 (需要多次冲洗)。单个病人若碘 131 剂量小于 11mci，排泄物一般对周围环境没有很大的影响。但如果周围有小孩及孕妇，又不能保障隔离条件，对这类患者一般不宜推荐做碘 131 治疗。

　　因此，对该患者不推荐碘 131 治疗。

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