甲亢性低钾麻痹：只知道补钾远远不够 甲亢和糖尿病

　　甲亢性低钾麻痹：只知道补钾远远不够

　　甲亢性低钾周期性麻痹到底是什么？

　　甲亢性低钾周期性麻痹（TPP）是发生在某些甲亢患者，以发作性肌无力和低钾血症为特征、甲状腺毒血症解除后可自行缓解的离子通道疾病。TPP 是周期性麻痹最常见的病因，尤其多见于亚洲和拉丁美洲年轻男性，该人群中青年男性甲亢患者约 10% 会发生低钾周期性麻痹。

　　尽管甲亢女性多见，但 TPP 却多见于男性，男女比例从 17:1 到 70:1 不等。其临床发作特点与家族性低钾周期性麻痹（FHPP）类似，表现为反复短暂发作的肌无力，重者可引起肌肉软瘫，近端肌肉比远端肌肉受累更严重，常常先累及下肢，然后发展至肩胛带和上肢。与格林巴利综合征、横贯性脊髓炎和脊索急性压迫导致的肌肉瘫痪相比，TPP 极少影响呼吸肌，从不影响肠道和膀胱平滑肌功能。摄入富含碳水化合物的食物或甜点、饮酒、剧烈运动常常是 TPP 发作的诱因，每次发作持续几小时至 72 小时，发作间歇期无任何症状。

　　TPP 与 FHPP 的区别有哪些？

　　与 FHPP 不同的是：

　　①发病年龄：TPP 发病年龄 20～40 岁，FHPP 一般在 20 岁以下发病；

　　②性别和种族差异：TPP 多见于亚洲和美洲印第安人，男性明显多于女性，FHPP 多见于高加索人，无性别差异；

　　③家族史：TPP 有甲亢家族史，FHPP 有低钾麻痹家族史；

　　④甲亢病史：TPP 仅发生在甲亢患者，当甲状腺功能恢复正常时停止发作，FHPP 没有甲亢的临床特征；

　　⑤遗传倾向：TPP 多为散发性，FHPP 属常染色体显性遗传性离子通道疾病，现已发现与骨骼肌上编码二氢吡啶类敏感的电压门控钙离子通道α1 亚单位的基因（dihydropyridine-sensitive voltage-gated Ca2+ channel α1-subunit，CACNA1S）（FHPP typeⅠ）或者河豚毒敏感的电压门控钠离子通道α亚单位基因（tetrodotoxin-sensitive voltage-gated Na+ channel α-subunit，SCN4A）（FHPP typeⅡ）突变有关。

　　TPP 的发生机制

　　一般认为，TPP 的发生机制目前仍不太清楚，可能与细胞膜上的 Na-K-ATP 酶活性增加有关，Na-K-ATP 酶基因的上游存在甲状腺素反应元件（TREs），甲状腺素能通过转录和转录后机制增加 Na-K-ATP 酶的活性。甲亢时β肾上腺能受体激活进一步增加 Na-K-ATP 酶的活性，从而促进钾离子由细胞外向细胞内转移，这也能解释为什么临床上应用非选择性β受体阻断剂能部分缓解低钾麻痹的发作。

　　此外，TPP 患者与没有 TPP 的甲亢患者相比，口服葡萄糖刺激的胰岛素分泌更多，而胰岛素能增加 Na-K-ATP 酶的活性，这可以解释为什么富含碳水化合物的食物和甜点容易诱发低钾麻痹的发作。骨骼肌运动时钾离子从细胞流出，休息时钾离子则进入到细胞内，此可以解释为什么低钾麻痹发作仅发生在运动后休息期间，而再次远动时可终止发作。近来研究表明 TPP 也属于离子通道疾病，与一个新的基因 KCNJ18 的突变有关，该基因编码内向整流型钾离子通道 kir2.6，该基因在骨骼肌上表达，其转录受甲状腺激素的调节。

　　TPP 的治疗

　　TPP 的治疗包括迅速纠正低钾血症和防治低钾麻痹的再次发作。

　　低钾发作时给予 10% 氯化钾溶入到生理盐水中以 10 mmol/小时的速度静脉滴注（1 g 氯化钾含 12.5 mmol 钾离子）或口服氯化钾 2 g，每 2 小时 1 次，但要注意密切监测血钾，以防出现反弹性高钾血症。有研究表明，口服大剂量普萘洛尔（3～4 mg/kg）亦可迅速终止低钾发作。TPP 的预防包括避免高碳水化合物、高盐饮食，避免饮酒和过度劳累；口服普萘洛尔 20～80 mg，每 8 小时 1 次；选用抗甲状腺药物或放射性碘或手术控制甲亢，一旦甲状腺功能恢复正常，TPP 就能得到根治。

　　甲亢和糖尿病

　　糖尿病与甲亢看似是两种独立的疾病，但糖尿病合并甲亢的病例在临床上并不少见，两者既可同时存在，也可先后发生。作为内分泌科最常见的两种疾病类型，甲亢和糖尿病之间又存在哪些「羁绊」呢？

　　甲状腺激素与血糖

　　早在 1923 年就有关于甲亢合并糖尿病的病例报道[1]。约 20 年后，Houssay BA[2] 发现，胰腺部分切除的狗给予相对高剂量的甲状腺干粉，短期内就能诱导高血糖，停止给药后可逆转，但是长期干预则会出现不可逆的糖尿病状态。这是首次通过动物实验验证甲状腺激素与胰腺细胞之间的联系。

　　此后，关于甲状腺功能与血糖调节之间的研究不断涌现。现将甲亢时机体变化及其对血糖影响总结如下 [3-7]：

　　甲亢时机体代谢功能变化对血糖的具体影响

　　胰腺分泌功能异常β细胞功能受损导致胰岛素分泌减少，α细胞分泌胰高血糖素增加，升高血糖。

　　葡萄糖吸收增加高水平甲状腺激素导致高代谢状态，耗能增加，肠道己糖激酶和磷酸激酶活性增强使肠道葡萄糖吸收增加，升高血糖。

　　葡萄糖利用减少 肌肉组织胰岛素敏感性降低，葡萄糖摄取利用减少；T3影响胰岛素的抗脂解作用，游离脂肪酸增多，可能通过PI3K途径从而抑制外周组织利用葡萄糖，升高血糖。

　　肝糖代谢异常肝细胞膜上葡萄糖转运体（GLUT-2）水平增加，导致肝糖输出增加，肝糖异生增强，升高血糖。

　　其他激素水平变化甲状腺激素通过cAMP激活肾上腺素能β受体，增强儿茶酚胺敏感性，后者通过肝和肌细胞膜受体、cAMP、蛋白激酶激活磷酸化酶，加速糖原分解；另外，IGFBP-1增多、游离IGF-1减少及生长激素增多均产生升血糖效应。

　　除了血糖变化，甲状腺激素还可以增加糖尿病酮症及酮症酸中毒发生率[8，9]。甲亢时机体各方面的代谢发生的微妙变化，对于机体的血糖调节有着举足轻重的影响。但是甲亢和糖尿病之间的关系，并不仅限于代谢层面。

　　Grave’s 病与 1 型糖尿病

　　甲状腺疾病中有很大一部分与自身免疫相关，如Grave’s 病。而糖尿病中也有自身免疫相关的糖尿病，主要是 1 型糖尿病。那么，这两种自身免疫相关的疾病又存在怎样的联系？

　　上个世纪九十年代，Eiji Kawasaki[10] 等发现，在自身免疫性甲状腺疾病（AITD）患者中，谷氨酸脱羧酶抗体（GAD65Ab）滴度显著高于正常组。继而来自泰国的 Chatchalit Rattarasarn[11] 等发现，GAD65Ab 阳性的 1 型糖尿病患者更易出现甲状腺功能紊乱。同时，在 1 型糖尿病而没有甲状腺疾病的患者中，约 1/4 体内有甲状腺自身抗体。

　　进一步统计研究发现，1 型糖尿病患者易合并 Grave’s 病。2011 年，Domenico Greco[12] 等人观察了 470 例 1 型糖尿病人，发现其中 3% 合并有 Grave’s 病，分析其特点，发现这类糖尿病患者起病年龄大（平均年龄 38 岁），女性居多，因此建议这类患者甲状腺功能紊乱多年后需进行胰腺自身抗体检测。

　　目前已证实 1 型糖尿病和 Grave’s 病相关的共同致病基因包括：HLA DR3/DR4、细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型 22 和调控 T 细胞分化的 FOXP3 基因[4]。这些基因是两者共患病的免疫遗传学基础。另外，Horie[13] 等在分析 Grave’s 病合并 1 型糖尿病患者的特点后发现，其中 60% 患者先表现为 Grave’s 病，而 30% 先出现 1 型糖尿病，同时发生者相对较少。相关原因有待进一步探索。

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