2型糖尿病与骨关节炎到底是什么关系

2型糖尿病（T2DM）与骨关节炎（OA）皆是常见的疾病，并且其发病率在可预见的将来将会进一步升高。由于2型糖尿病与骨关节炎的发病率高，且两种疾病存在相同的危险因素，因此，同一患者常常同时罹患2型糖尿病与骨关节炎。骨关节炎与肥胖症的关系已经得到学术界的公认，而2型糖尿病患者绝大部分患有肥胖症。

众所周知，衰老即是2型糖尿病的危险因素，同时也是骨关节炎的危险因素，根据美国本土的研究报道，在18至44岁年龄段人群中罹患2型糖尿病的人数高达460万，在45至64岁年龄段人群中罹患2型糖尿病人数高达1430万，在65岁以上人群中罹患2型糖尿病的人数高达1200万。骨关节炎的流行病学同样存在相同的特点，影像学诊断的骨关节炎发病率随着年龄的增长急剧增加，25岁以上人群中患有骨关节炎的比例将近14%，而在60岁以上人群中患有骨关节炎的比例猛增至60%。

2型糖尿病(T2DM)是一种高度流行的复杂疾病，其发病受到遗传和环境危险因素的共同影响，特别是会导致超重和肥胖的不良生活习惯。年龄越大，患病率越高，65岁以上人群中有10%以上有T2DM。这种疾病合并了几种缺陷，其中包括胰腺β细胞分泌胰岛素的缺陷，以及主要存在于骨骼肌和肝脏但也存在于其他组织的细胞胰岛素抵抗。

长期的高血糖，无论是在空腹还是餐后状态，都会导致晚期糖化终产物(AGEs)、氧化应激和低度炎症，并导致血管损伤，主要损伤发生在心脏、肾脏、眼睛、神经，其他组织同样会受到不同程度的损伤。

根据流行病学调查结果显示，近一半(47.3%)的T2DM患者患有某种类型的关节炎。骨关节炎（OA）是一种影响手、髋、膝关节的异质性疾病。除了不同的定位外，学术界已经提出了不同的OA表型，包括与年龄相关的、与代谢综合征(Mets)相关的(与腹部肥胖密切相关)、与遗传相关的和创伤后OA。在与Mets相关的OA中，超重/肥胖对关节的机械影响可能很容易解释下肢OA。

Mets的其他成分，包括血糖异常(可被认为相当于糖尿病前期状态)、高血压和致动脉粥样硬化的血脂异常可能共同或独立参与OA的病理生理。值得注意的是，根据统一的定义，超过四分之三的T2DM患者患有代谢综合征。到目前为止，尽管没有在同一项研究中发现膝关节OA的严重程度与代谢综合征之间存在显著的关联；但是，有症状的膝关节OA的影像学分级被发现与高血压、血脂异常和代谢综合征显著相关。

在本篇文献综述中，我们试图探讨T2DM是否与体重超负荷之外的OA有关，以及T2DM是否可能在OA的病理生理中发挥作用。T2DM对OA治疗预后的影响也是一个令人感兴趣的话题。目前，有多种药物治疗可供选择，这可能能够满足对OA的症状的治疗需求。然而，越来越多的证据表明，一些最常用的治疗OA的药物伴随着不可忽视的副作用，包括扑热息痛和非甾体抗炎药(NSAID)。此外，我们回顾了已发表的文章，以期讨论T2DM与OA同时存在是否会对OA的治疗带来额外的问题。

2型糖尿病人群中OA的发生与发展

尽管T2DM与OA之间的因果关系仍未明确，但是两者疾病存在相关性已经被证实。Louati等人对纳入100多万参与者的49项研究进行了荟萃分析，发现OA和T2DM显著相关。OA组患T2DMvs非OA组患T2DM的OR值为1.41(95%CI为1.21，1.65)，OA组患者中罹患T2DM的比例为14%。在该人群(平均年龄61岁)中，T2DM患者中OA的患病率为30%(38%的手部OA、12%的髋部OA和17%的膝骨性关节炎)。在另一项Meta分析中，仅包括控制体重或体重指数(BMI)的研究表明，T2DM患者OA的发生率也很高，与非T2DM人群相比，OR为1.25(95%CI为1.05，1.46)。

T2DM可能是OA进展的危险因素。研究发现，T2DM与关节间隙狭窄度进展(JointSpaceNarrowing，JSN)相关，认为T2DM是膝骨关节炎患者疾病进展的危险因素，而没有发现Mets或其他代谢因素与影像学进展之间存在任何关系。T2DM是关节置换术的独立危险预测因子。在控制了年龄、体重指数和其他潜在的混杂因素后，罹患T2DM的患者因严重OA需进行关节置换的的风险增加了一倍。罹患T2DM的患者合并OA时，往往存在更严重的临床症状和更明显的关节结构改变。

OA的病理生理及与糖尿病的关系

T2DM对OA的致病作用主要通过两个途径：(1)慢性高血糖，导致关节组织中氧化应激、促炎细胞因子和AGEs的过度产生；(2)胰岛素抵抗，可能在局部发挥作用，但也可能通过全身低度炎症状态发挥作用。瘦素(Leptin)是一种主要由脂肪组织分泌的脂肪因子，能促进软骨细胞凋亡，增加软骨细胞分泌细胞因子和基质金属蛋白酶(MMP)。胰岛素抵抗状态和肥胖也与游离脂肪酸(FFA)升高有关，FFA可能调节OA的进展。

在永生化的人软骨细胞和原代培养的人软骨细胞的培养中，发现胰岛素通过降低LC3Ⅱ的表达和增加Akt和rpS6的磷酸化而下调自噬。自噬是关节软骨中一种重要的内稳态机制，在T2DM和OA患者中，该机制存在缺陷。胰岛素治疗后，MMP-13和IL-1b表达增加。此外，与正常人和非糖尿病OA患者相比，糖尿病OA患者的软骨细胞LC3降低，p-rpS6表达增加。

胰岛素抵抗和T2DM通常是内脏肥胖的结果，内脏肥胖是促炎细胞因子的重要来源，可导致轻度慢性代谢性炎症，从而导致关节结构损伤。由于糖尿病患者滑膜组织的局部胰岛素抵抗，可能对关节组织造成损害，但关节损害也可能来源于全身低度炎症状态的影响。胰岛素是滑膜炎症和分解代谢的重要负调节因子，肥胖患者胰岛素抵抗的发生将削弱胰岛素减轻OA炎症和分解代谢介质的能力。

软骨是一种无血管化、不受神经支配的组织，它通过关节腔的滑液和软骨下骨获取营养。软骨细胞是表达葡萄糖转运蛋白(GLUT)(特别是GLUT-1、GLUT-3和GLUT-9)的糖酵解细胞。在正常条件下，能够感知细胞周围的葡萄糖浓度并调节GLUT的表达。软骨细胞适应局部葡萄糖水平的能力在OA过程中丧失，这可能与高葡萄糖摄取和潜在的葡萄糖毒性相关。局部高糖浓度导致间充质干细胞、肌肉干细胞和脂肪干细胞向软骨细胞分化的减少，这可能进一步降低OA已降低的软骨再生潜力。

目前，高血糖对滑膜的影响尚不清楚。高浓度葡萄糖通过氧化应激增加滑膜成纤维细胞表达促血管生成因子。糖尿病在体内模型中引起更多的滑膜炎症，已知滑膜新生血管可在局部诱导促炎细胞，这与临床观察到糖尿病患者比非糖尿病患者膝关节OA更多的滑膜炎是一致的。

与非糖尿病OA患者滑膜相比，T2DM-OA患者滑膜中巨噬细胞明显增多，TNF-a水平明显升高。此外，在T2DM患者OA成纤维样滑膜细胞培养中，胰岛素受体的胰岛素依赖性磷酸化和丝氨酸/苏氨酸激酶Akt(在胰岛素作用的细胞内反应中起关键作用)被减弱，证实T2DM患者OA患者滑膜存在胰岛素抵抗。

已知糖尿病可减少骨重塑，高血糖浓度与膝关节骨髓病变有关，而骨髓病变可预测OA结构损伤。糖尿病晚期膝骨关节炎软骨下骨的丢失是由较低的骨密度和较高的孔隙率确定的，与体重无关。AGE（晚期糖基化终末产物）在糖尿病患者软骨下骨中的蓄积大于非糖尿病患者，这可能影响软骨下骨的机械阻力并表现出促炎反应。

众所周知，糖尿病可导致微血管改变，增加患某些骨关节疾病的风险。同样的机制(即微血管改变的存在)似乎也存在于糖尿病和OA之间。软骨下骨存在动脉和静脉穿插其中。对于长骨(如髋部)，有四条动脉输入，即滋养动脉、骨膜动脉、干骺端动脉和骨骺动脉。特别是，长骨头的软骨下区域是高度血管化的，这表明软骨下骨对血液供应的需求很高。由于糖尿病可导致相应的微血管改变，糖尿病也可能通过这一途径增加OA的风险。