类风湿关节炎患者需谨慎减停药 关节炎

类风湿关节炎（RA）与糖尿病、高血压一样，被称为“不死的癌症”，是一种以慢性、对称性、进行性关节破坏为主要临床表现的自身免疫性疾病，病理上以血管翳形成、骨及软骨破坏为主，随着疾病发展最终可导致关节畸形和功能障碍，严重影响患者的生活、工作及寿命。

RA是“终身性疾病”，它的治疗，自然也需要打“持久战”。药物疗法是当前治疗RA的最重要方法，良好的用药方案及方案管理是患者获得更好的治疗效果并改善预后的前提条件。有些患者因为对疾病及药物特点缺乏了解，对治疗的依从性差，治疗过程中常常自行减少药物用量或自行停药，导致病情反复活动、关节破坏进展。那么在RA治疗中，若无严重不良反应或出现严重感染等情况，减药、停药依然是一种奢求吗？到底什么情况下可以减停药，又该如何进行减停药呢？本文就此问题展开讨论。

临床达标治疗缓解后可酌情减停药

RA减停药的前提条件：治疗达标。

近年来，“达标治疗”[1]的理念被引入到风湿性疾病治疗领域中，成为RA临床治疗的核心策略。激素作为“桥治疗”、DMARDs联合、加用生物制剂等治疗方案大大协助了治疗目标的实现，提高了RA缓解率、控制了疾病活动度。“达标治疗”主要用于慢性病的长期管理，是采用某种评判标准作为患者治疗目标，根据目标调整治疗方案以实现目标的治疗策略。在RA中，治疗“目标”根据患者关节肿胀的数量、关节肿胀的程度，以及患者、医生对病情的全面评估与血沉或C反应蛋白水平进行综合评分后获得。临床使用的RA目标有所不同，常用的包括：DAS28评分，CDAI，SDAI等。当RA患者达到治疗目标，在医生专业检查判断后，遵循医生的建议，可考虑实施减药措施，甚至停药。

1.RA病情缓解后，药物剂量可逐渐减量，药物种类也可减少；

2.RA临床缓解达1年以上，可根据实际情况考虑停药，但部分患者可能会出现病情反复（甚至停药多年以后），停药期间仍需定期随访；

3.2018中国RA指南提示达到以下条件，可定义为临床缓解：

①DAS28≤2.6；

②CDAI≤2.8；

③SDAI≤3.3。

4.建议给患者建立个体化治疗目标，有些患者的目标可以设置为低疾病活动度状态：

①DAS28≤3.2；

②CDAI≤10；

③SDAI≤11。

谨慎减停药

2015年，ACR关于RA治疗指南建议中提到：若RA患者长期持续缓解可考虑减药，首先减量或停用糖皮质激素（GC）或非甾类抗炎药（NSAIDs）→→其次减停生物制剂（特别是生物制剂与其他传统DMARDs联合使用时）→→最后在医生的建议下，谨慎调整减量MTX或其它传统DMARDs。

优先减少或停用GC或NSAIDs

在RA治疗中，GC及NSAIDs作为“桥治疗“的价值已得到公认。但鉴于长期应用GC及NSAIDs可能产生严重的不良反应（如：恶心、呕吐、消化道出血、穿孔、心肺功能事件等），EULAR指南以及APLAR指南都明确指出：RA患者治疗达到缓解持续6个月后，应考虑逐步减少GC和NSAIDs剂量至停用[2]。

1.1短疗程应用GC或NSAIDs的患者，当关节炎症状基本消退时，即可停药；

1.2使用GC2-3周以上患者，其下丘脑-垂体-肾上腺轴已受到抑制，恢复较慢，所以需采用递减法减停GC；

1.3有研究显示GC停用所需时间与DAS28评分间呈正相关[3]，对于长期大量应用GC者，减停GC相对困难，不可操之过急；在GC减量过程中可能容易出现关节肿痛等症状的反复，故GC减停时间更长（可能需要数月，甚至1-2年）；

1.4治疗反应较慢或无反应的患者，在使用大剂量GC或NSAIDs治疗后6-8周也需减量。

其次减停生物制剂

生物制剂的减停是临床上非常重要且不可回避的问题，不仅是因为有很大一部分RA患者不能承担起长期生物制剂治疗的费用；还因为考虑长期使用该类药物安全性（出现感染或肿瘤）的问题。

根据国内外“达标治疗“策略的相关报道建议：使用生物制剂达标后随访至半年仍维持低活动度的患者，在减量或停用GC后，可根据病情减量生物制剂（特别是生物制剂与传统DMARDs联合使用时），减量过程中需严密监测，谨防患者疾病复发，直至停药。

2015年4月英国医学期刊（BMJ）发表了荷兰学者的一项多中心、开放、随机对照临床试验DRESS研究，首次应用“达标治疗“理念对已持续稳定的RA患者实施个体化方案减停生物制剂[4]。该试验纳入180例平均病程为10年的RA患者，且接受TNF-α拮抗剂足剂量治疗并维持病情稳定至少6个月；试验按照2:1比例，随机分为减停组121例和常规组59例；减停组患者采用达标式减停策略，即每三个月调整一次TNF-α拮抗剂给药间隔（由每10天一次调整至每15天一次）；如无复发，6个月后即可停药；如在任一时间点病情复发，则恢复至上一个有效给药间隔，或改用另一种生物制剂；常规组继续足量应用TNF-α拮抗剂，每3个月对病情评估一次；随访18个月，评估两组的复发率可发现：针对已获低活动度或临床缓解的RA患者，应用达标式减停TNF-α拮抗剂的策略对临床疗效的维持，非劣于继续足量给药的患者；约2/3患者可减停TNF-α拮抗剂，且在关节功能、生存质量、不良事件等方面与足量给药组并无显著差异。

但是需要注意的是，并不是每一位达到低级别活动度的患者都可以进行生物制剂减停，还要考虑患者的个体差异。何时减量、何时停药，都需要医生根据不同患者的不同情况制定个体化治疗方案。

谨慎酌情减量传统DMARDs

2016年EULAR关于RA治疗的推荐中，最后提到：如果患者持续缓解，已经停用糖皮质激素及生物制剂等，医生可与患者商量谨慎调整、减量MTX或其他传统DMARDs。目前关于RA治疗的研究热点虽然是生物制剂等，但指南仍然建议将传统DMARDs作为最后减量的药物，足以证明传统DMARDs在长期稳定病情方面的肯定。

1.1逐渐减量传统DMARDs优于立即停药

SchettG等人在AnnRheumDis上发表了综述[5]，旨在讨论传统DMARDs减量方式的进展。对传统DMARDs逐渐减药和立即停药进行了研究，进一步描述患者合理减量传统DMARDs后使用生物标记物预测疾病复发风险的可能。研究发现，传统DMARDs逐渐减量维持的方案与立即停药相比，患者疾病重新活动的比例更低，能更好地维持治疗达标！

1.2减药需循序渐进

对于长期稳定的患者而言，在糖皮质激素、NSAIDs、生物制剂均已停用的情况下，各种传统DMARDs在逐步减量的过程中该如何操作，是一个需要重视的问题。传统DMARDs的减量是一个缓慢的过程，药物用量越少，减量的速度就越慢。一般来说，每次减量需至少间隔3个月以上，期间密切关注类风湿因子、血沉、C反应蛋白的变化，防止疾病反复[6]。

如果多种传统DMARDs联合使用，可根据病情酌情减量，减少1种传统DMARDs，再随访3-6个月，仍维持疾病低活动度，可以再减少1种传统DMARDs，如此循环。值得注意的是，在任何减药过程中病情反复，就要考虑恢复前一步骤的给药剂量或根据实际情况加用其它传统DMARDs治疗。

在减量过程中，依次减量的药物选择，也至关重要，一般考虑保留治疗效果更佳且副作用较小的药物，如艾拉莫德。有研究[7]显示，艾拉莫德可用于RA的长期治疗并可用于经其他DMARDs治疗效果不佳的RA患者；与其他传统DMARDs相比，耐受较好、安全性更高，副作用更小。

1.3停药需谨慎

EULAR建议中提及的是，减少传统DMARDs的用量，而不是停止使用。

2010年O＇Mahony等发表于AnnRheumDis的研究[8]结果显示，缓解后病情持续稳定的RA患者，停用传统DMARDs后，病情复发率高达70%，是长期维持用药患者的2倍。

另，国内也有研究[9]提出，停药后疾病重新活动的RA患者再次治疗达到缓解的困难将会大大增加。

以上这一系列研究结果都在阐述一个问题：传统DMARDs不可以轻易停止使用，尤其是长病程患者。但一般来说，对那些初始、病程非常短，且经治疗很快达到缓解的早期RA患者，可以酌情考虑停药。