治疗 类风湿关节炎联合治疗方案解析

RA是一种以慢性侵蚀性关节损伤为主要表现的系统性自身免疫病，如果未及时治疗，患者可出现关节软骨破坏或骨质破坏，最终导致关节畸形，致残率很高。不仅如此，RA还可伴有关节外的系统性损害，严重危害患者的健康和生活质量。

如何有效治疗RA，是亟待解决的临床问题。由于RA的病因至今仍未完全阐明，临床上尚缺乏根治本病的有效措施。但在早期诊断的基础上尽早应用改善病情抗风湿药（DMARDs）已成为风湿病学界的广泛共识。临床研究结果及临床实践证实，很多RA患者难以通过单用DMARDs药物有效控制病情。《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》指出[1]，RA一经诊断应立即开始使用改善病情抗风湿药，并首选甲氨蝶呤（MTX），对于病情较重者，使用2种或3种RA改善病情药物联合治疗。

本文将通过解读《类风湿关节炎联合治疗必要性探讨》（以下简称《必要性》）、《类风湿关节炎的现代治疗策略与方法》（以下简称《策略与方法》）、《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》（以下称《指南》）等相关经典文献，阐述联合治疗对于控制RA病情以及改善预后的重要性。

联合用药的优势

《必要性》提出联合治疗是RA治疗的精髓。联合治疗的核心是利用药物的不同药理作用或作用部位以增加疗效，或分别用较小剂量以减少药物的种类和药物剂量，最后选取副作用较少而有效的药物长期维持[2]。事实也证明，联合用药有以下优势：

①联合用药治疗RA疗效更佳。MTX是治疗RA的锚定药，早期应用MTX治疗RA，除了控制疾病炎症的活动性外，还可以延长RA患者的总体生存时间。尽管如此，大量研究显示，即使在早期积极使用MTX的情况下，其单独使用的临床效果也无法与联合治疗效果相比。例如，一项针对46名RA患者的临床研究显示[3]，MTX联合传统DMARDs与联合生物制剂对单用MTX治疗3个月失败的患者均有效果。

此外，单药治疗过程中可能会发生药物无效或继发性失效现象。研究显示，环孢素和羟氯喹（HCQ）联合使用可以竞争性地抑制耐药基因以及基因产物p-glycoprotein170的产生，从而在药代动力学方面阐述了联合治疗效果优于单药治疗的机制。

②合理的联合用药不增加不良反应。在联合用药时患者容易产生顾虑：联合用药会造成更多、更严重的不良反应。其实经过科学地选择性用药，完全可以将联合用药的副作用控制在合理范围内。研究显示，在合适的联合方案下，联合治疗可增强治疗效果，而不增加副作用[5]。一项对不同DMARDs联合用药治疗类风湿关节炎疗效与安全性的研究显示[6]，DMARDs合用可相互降低毒副反应，羟氯喹（HCQ）／氯喹（CQ）可减轻MTX的肝毒性，HCQ／CQ与柳氮磺胺砒啶（SSZ）联用可减少两者主要不良反应的重叠。抗风湿新药艾拉莫德在与MTX联用治疗难治性RA时，不良事件发生率低，安全性高，其原因在于艾拉莫德与MTX作用部位不同,联合使用时，副作用不会发生叠加，故而不增加不良事件的发生[7]。

联合用药的时机

《必要性》强调联合治疗并不适用于所有RA患者。虽然联合治疗对于早期RA患者的治疗效果优于单药治疗，但这并不意味着联合治疗适用于所有RA患者。对于一部分症状较轻、仅单药就可控制病情的患者来说，联合用药增加了患者不必要的经济负担以及发生药物不良反应的风险。但是RA是一种进行性关节损害，一旦诊断，应早期治疗。一般认为，在RA的早期阶段存在一个机会窗(windowofopportunity)，此期持续治疗可阻止关节损伤的进展，达到延缓甚至逆转病程的目的[8-9]。

那么何时开始联合治疗才既不会过度治疗又能使患者把握最佳“机会窗”呢？

《必要性》指出，联合治疗适用于提示有预后不良危险的RA患者，如类风湿因子（RF）高滴度阳性、ESR＞40mm/h、HLA-DR4阳性、健康评价问卷表（HAQ）反映的关节功能差、关节肿胀受累总数和关节侵蚀程度重等[10]。

而《指南》则推荐采取经验性治疗，即先进行单一传统合成DMARDs治疗，密切随访，若单药治疗未达标，则进行多药联合治疗[11]。但是《指南》也指出，对于中/高疾病活动度的RA患者，建议传统合成DMARDs联合糖皮质激素治疗以快速控制症状。

除了中/高疾病活动度的RA患者，对于许多早期得不到规范治疗、就诊时已经用过多种中西药物而效果不佳的RA患者，可直接应用联合治疗方案[11]。

由此可见，联合用药时机尚没有统一规定，具体何时采取联合治疗还应在《指南》推荐的基础上，根据患者的情况以及医生的判断灵活运用。

不同的联合治疗方案

联合治疗的基本原则是：尽可能选择不属于同一类的化学药物，避免合用毒副反应相似的药物，联合应用具有不同作用机制的药物以更好地抑制炎症。《策略与方法》文献指出，目前经循证医学证实的联合治疗方案主要包括：

①传统DMARDs联合，如MTX+羟氯喹、MTX+柳氮磺胺吡啶+羟氯喹、MTX+来氟米特、MTX+环孢素A等。

②传统DMARDs与生物DMARDs联合，如MTX+肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂、MTX+IL-6单克隆抗体、MTX+阿巴西普、MTX+利妥昔单抗等。

荟萃分析表明，MTX联合生物DMARDs的治疗效果优于MTX或生物制剂单药]。

但是部分患者采用上述方案仍不能缓解症状或出现其他特殊情况，则可以采取指南》推荐的联合治疗治疗方案：

③传统合成DMARDs与靶向合成DMARDs联合，如MTX+联合JAK抑制剂。

此外，研究显示，艾拉莫德与MTX联用能改善活动期RA患者的临床症状[13-14]。2015年APLAR指南提出可使用艾拉莫德治疗活动期RA患者[15]；2018年APLAR指南指出，对于MTX不耐受的患者，条件允许可考虑使用其他传统合成DMARDs，如艾拉莫德等。

除了DMARDs药物的联合，还有上文提到的传统DMARDs药物与糖皮质激素的联合，即：

④传统合成DMARDs联合糖皮质激素，以快速控制中/高疾病活动度的RA患者症状，但是在控制症状后，应尽早减量、停用糖皮质激素，以免造成严重的激素副作用。

最后，《策略与方法》强调中药在治疗关节炎方面也发挥着重要作用，中药与DMARDs联合治疗RA可能发挥增效／减毒作用[。

联合治疗存在的问题

虽然联合用药治疗类风湿关节炎的效果确切，但是由于RA的发病机制以及联合治疗所用药物的作用机制尚不清楚，我们尚未掌握药物治疗的靶点，因此如何更科学地联合用药、如何最大程度规避药物副作用，仍然是悬而未解的难题。此外，上文提到的联合用药的时机也没有明确的界定，这无疑给临床用药带来难度。加上联合用药给患者带来更大的经济负担，也是一个无法回避现实问题。

结语

尽管联合治疗的机制尚不清楚，但是对于那些处于疾病进展期或难治性RA的患者，乃至病情早期的RA患者而言，联合药物治疗仍体现出其在控制炎症进展、改善患者预后等方面的优越性。希望随着对类风湿关节炎病因、发病机制以及慢性抗风湿药物认识的加深、国内外更多联合用药相关临床研究的开展、更多新药的研发进步，联合治疗能够在RA的治疗上发挥更加重要的作用，给RA患者带来新的希望。