狼疮患者妊娠期间及哺乳期可使用哪些药物？

引言

多数狼疮患者需要长期服用激素甚至免疫抑制剂以维持病情缓解，妊娠期间常有病情活动，并且停用药物可能加重病情活动。部分药物有明确致畸作用，禁用于妊娠；部分药物有潜在致畸作用，须权衡母体和胎儿的风险和获益；许多药物没有明确致畸作用，可在妊娠期使用。因此，妊娠期间，狼疮患者应使用相对安全的药物，以免造成胎儿畸形。

(1)非甾类抗炎药：动物试验表明，非甾类抗炎药可导致膈疝、室间隔缺损等胎儿发育异常发生率升高。一项临床研究提示，妊娠头3个月应用阿司匹林和其他水杨酸类药物可增加膈裂发生率，但更大规模的临床研究未得出相同结论。美国与欧洲等国进行的数项、总计10万例研究对象的试验表明，妊娠早期应用阿司匹林（剂量非特异性）和非选择性环氧合酶（COX）抑制剂不增加胎儿先天畸形发生率。因此，在妊娠早、中期可继续使用非选择性COX抑制剂。临床研究表明（研究对象超过1万例），在妊娠中后期服用60～80mg/d阿司匹林对胎儿肾功能、凝血功能、肺动脉、动脉导管均无任何影响。但选择性COX抑制剂的安全性则缺乏有力的数据支持，妊娠期间应尽量避免使用。

(2)糖皮质激素：在各种剂型的激素中，强的松、强的松龙或甲泼尼龙在胎盘内可被转化为无活性物质，仅有不到10%的活性药物进入胎儿血循环，理论上不足以产生不良反应；倍他米松和地塞米松不易被胎盘代谢，可能干扰胎儿生长和脑发育。临床研究表明，妊娠早期使用氢化可的松或强的松者子代唇裂发生率增加（自0.1%升至0.3%～0.4%），但总发病率很低。总体认为，糖皮质激素并不具有致畸作用。当激素用量超过强的松10mg/d时，可能增加先兆子痫、妊高症、妊娠糖尿病、感染和胎膜早破发生率。激素对胎儿宫内发育的影响仍存争议，大剂量激素可能导致新生儿白内障和肾上腺抑制，因此妊娠期间应尽可能维持最小剂量。长期使用激素的患者分娩时推荐使用应激剂量氢化可的松。

(3)氯喹和羟氯喹动物试验显示，大剂量（250～1500mg/kg）氯喹对胎儿有毒性。临床研究（共计数百例研究对象）表明，妊娠早期每日应用250mg氯喹或200～400mg羟氯喹治疗并不增加先天畸形发生率，但更高剂量则存在致畸的可能性。有研究表明，妊娠期间使用羟氯喹可降低狼疮病情活动风险。

(4)环磷酰胺：妊娠期间使用各种剂量的环磷酰胺对人和各种试验动物均有明显致畸作用（Ⅲ级），因此妊娠期禁用该药。妊娠早期用药会导致脑、颜面结构、肢体、内脏器官的广泛畸形，中晚期用药则可引起胎儿生长受限、造血抑制和神经系统发育受损。妊娠前用药不增加胎儿畸形和流产发生率，停药3个月后可妊娠。

(5)甲氨蝶呤和来氟米特：两者干扰叶酸代谢，影响中枢神经系统和骨骼发育，禁用于妊娠期。甲氨蝶呤停药3个月以上可妊娠；因存在肠肝循环，来氟米特的排泄期长达2年，服用考来烯胺可缩短至6个月。

(6)硫唑嘌呤动物试验表明，4～13倍治疗量的硫唑嘌呤可导致胎儿骨骼缺陷和多种畸形；但临床研究显示,硫唑嘌呤并不会引起胎儿先天畸形增加和儿童期免疫功能异常。研究显示，当硫唑嘌呤使用剂量超过2mg/（kg·d）时，胎儿可出现一过性无症状染色体异常、一过性淋巴细胞减少及严重免疫和骨髓抑制。因此，在妊娠期可应用硫唑嘌呤，但不应超过上述剂量（Ⅱ级）。

(7)吗替麦考酚酯：非对照的临床分析发现，应用吗替麦考酚酯治疗的妊娠患者流产率达26.3%，活产胎儿中先天畸形率高达47.6%，故禁用于妊娠女性（Ⅲ级）。妊娠前应停药至少6周（Ⅳ级）。

(8)环孢素：动物试验表明，环孢素10mg/（kg·d）的剂量对胎儿无影响，而25～100mg/（kg·d）则可能出现胚胎毒性。在临床试验中，环孢素治疗组胎儿先天畸形、早产和低体重发生率与普通人群无差异；但在出生后1～12年，16%的儿童会出现早熟和智力发育迟缓。因此，推荐在妊娠期间维持使用环孢素A的最低有效剂量（Ⅰ级）。

(9)生物制剂：动物试验未发现生物制剂具有胚胎毒性或致畸性，但目前有关抗肿瘤坏死因子拮抗剂和抗CD20抗体等生物制剂在妊娠期使用安全性的数据仍缺乏，因此推荐妊娠前停用此类药物。

(10)哺乳期用药：激素在乳汁中分泌量极少，哺乳期间使用中等量激素是安全的（Ⅱ级）。如果用量大于40mg/d，则推荐服药4小时后再哺乳。目前尚缺乏地塞米松和倍他米松相关研究数据。多数非类固醇类抗炎药、氯喹和羟氯喹在乳汁内的含量很少，哺乳期用药未发现明确不良反应。环磷酰胺可经乳汁分泌，有报告提示其可抑制婴儿造血功能，因此不推荐哺乳期使用。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和环孢素在哺乳期的安全性未达成共识。来氟米特、吗替麦考酚酯及新型生物制剂在哺乳期用药的影响尚不明确。