一文读懂类风湿关节炎的遗传性

　　风湿科医生经常会被育龄期类风湿关节炎（RA）患者问到这样的问题：“医生，我将来的宝宝也会得类风关吗？”“医生，我家人都没有关节炎病史，我为什么会得这种病？”那么，究竟RA与遗传之间的关系如何？

　　疾病的遗传性研究是很前沿的研究，也是很复杂的课题，很多结论并不是一成不变的，而且这些结论并不能成为评判一个群体优劣的依据。

　　很多免疫疾病在人群中存在着家族聚集倾向，其中强直性脊柱炎最明显，甚至在一级亲属中再患病率能够达到10-30%，明显高于普通人群，而在RA患者人群中也同样有类似情况，可以认为遗传因素在疾病发生过程起到了很重要作用。

　　RA患者家族聚集倾向产生很可能与人白细胞抗原基因（HLA）、PTPN22基因、TRAF1-C5基因等100多个基因相关，但是它们对疾病发生的影响力并不相同，其中HLA-DRB1基因认为与RA关联性最强，是我国主要的RA易感基因。

　　易感基因加重了免疫疾病的易感性，但并不代表必然性。

　　在针对芬兰及英国人群中同卵双胞胎研究发现，RA的共患率在12-15%之间，说明虽然同卵双胞胎具有相同的基因遗传，但大多数情况下他们中只有一个患上免疫疾病，这提示我们在疾病发展过程中肯定还有其他因素参与其中，比如环境暴露因素、个体发育过程中的随机因素。

　　而在环境因素中吸烟已被多项研究证实，相关性最强，通过强化控烟，可减少RA患病率，这也从一个侧面告诉我们，虽然您不能选择父母，却可以通过一个良好的生活习惯改变自己的命运。本文作者为大家提供了一篇知识全面、观点公允的高质量科普文章。

　　RA与遗传：息息相关，不容忽视

　　目前大量研究已经证实，RA的患病与遗传因素密不可分[2]。对RA进行遗传倾向研究发现，RA同卵双胞胎较异卵双生子患病率明显增高，其一级亲属患病率增加，明显高于普通人群，表现为家族聚集倾向。遗传因素在RA发病中的作用占53%-60%[3]。由此我们可以看到，遗传因素在RA的患病中具有举足轻重的地位。

　　根据有关研究报道，与RA遗传性相关的基因众多，其中最密切的主要有以下几大类[4-6]：

　　1.HLA：该基因与我们的免疫功能联系密切，其中HLA-DRB1基因与RA关联性最强，可能是我们国家RA患者的主要易感基因。

　　2.PTPN22基因：该基因主要与T细胞的激活相关，是除HLA外与RA关联性最高的基因，可以作为预测RA患病风险的遗传标志物。

　　3.TRAF1-C5基因：这是一个与炎症的发生发展有关的免疫相关基因，对RA严重程度的预测有一定价值，尤其是预测关节破坏程度。

　　4.PADI4基因：该基因可以生成一种翻译后修饰酶，可在钙离子存在的情况下将精氨酸残基转化为瓜氨酸残基，进而影响蛋白质的结构。该基因可能成为新的评价RA预后的指标，并且与亚洲人的RA易感性关系密切。

　　5.STAT4基因：该基因对RA发病机制和临床表现有着重要的调节作用。有研究认为STAT4可能是一个潜在的治疗靶点，同时还有可能成为判断RA严重程度的新指标。

　　6.其他：除上述几个重要基因外，还有超过100个基因可能与RA的发病相关，例如肿瘤坏死因子家族基因、白细胞介素家族基因、骨桥蛋白家族基因等等。

　　遗传的“影响力”：或大或小，不尽相同

　　既然有如此多的基因与RA相关联，那么究竟遗传的“影响力”有多大呢？有研究显示[3,7]，具有RA家族史的人群患RA的风险可增加3-9倍；血清类风湿因子阳性的RA患者遗传给下一代的概率约为50%，其一级亲属患病风险可增加3倍。根据这些研究数据我们可以得知，遗传因素的确会增加后代患病率。

　　但是，目前有关遗传因素究竟能起到多大影响的研究众说纷纭，并不统一。例如在另一项研究中[8]，研究者们发现，某些白细胞介素家族基因突变个体的RA患病风险仅仅比正常人高20%左右（仅有个别家族基因会使患病风险增加超过1倍）。

　　因此，遗传基因究竟会给后代增加多少患病率目前并不清楚，这一过程也远比想象的复杂，还有待科学家们进一步加深研究。

　　不过有一点可以肯定的是，如果家人患有RA，并不代表后代就一定会患上RA。因此对于想要生宝宝的RA患者而言，只要通过科学的遗传咨询，以及对环境、生活方式、职业等外界因素的控制，就能将后代的患病风险最大程度降低。

　　RA患病的因素：除去遗传，还有许多

　　虽然遗传因素在RA患病中非常重要，但是仍有许多因素会影响RA的患病。例如：生活习惯、职业暴露、感染、激素水平、饮食习惯和氧化应激等因素[5,9]。总体而言，遗传因素与其他因素对于RA患病的影响度大约为60%VS40%，遗传因素略胜一筹。不过其他因素的作用也不容小觑。

　　首先是吸烟，大量研究已经证明，吸烟是最强的致RA环境因素。吸烟能够与HLA家族基因和PTPN22基因相互作用，从而导致基因的不稳定性增加。此外，吸烟还可以诱发机体产生氧化应激反应，并扰乱正常的机体免疫系统。

　　对于职业而言，经常接触硅尘和矿物油容易增加RA的患病风险。此外，有些微生物感染性疾病（例如牙龈卟啉单胞菌感染）也会触发RA相关的自身免疫。

　　对于激素而言，有研究发现女性激素和RA患病密切相关，随着女性年龄增加，RA患病率也增加。最后，饮食中摄入充足维生素D和抗氧化成分可以降低RA患病率。

　　文末总结

　　虽然RA的患病与遗传息息相关，但是我们要全面理解以下3点：

　　1.RA与遗传相关，但又不同于常见的遗传性红绿色盲、白化病等单基因遗传病，因为它是由众多基因共同作用的结果。

　　2.正因为RA与众多遗传基因相关联，因此后代究竟会不会患RA并无法预测，况且还有占比40%的其他因素，所以我们依然可以通过科学干预的手段将患病风险降至最低。

　　3.目前有关RA与遗传因素的研究正逐步深入，但是有关RA的遗传咨询发展缓慢，并不完善，应用价值有待商榷。