少肌症、维生素D缺乏在类风湿性关节炎合并脊柱骨质疏松性骨折中的临床研究

　　类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种常见的慢性炎症性、自身免疫性疾病，慢性滑膜炎症是导致RA患者骨与关节损伤，如局部骨侵蚀和全身骨质疏松(osteoporosis，OP)的主要原因。OP是一种以单位体积内骨组织量减少、骨的微观结构退化为特征，致使骨的脆性增加以及从而易于发生骨质疏松性骨折(osteoporotic fracture, OPF)的一种全身性骨骼疾病，其中脊柱是较为常见的骨折部位之一。大多数研究已指出血清25羟基维生素D［25 hydroxy vitamin D, 25(OH)D］水平的降低可导致OP的发生，但其在RA患者合并脊柱OPF的文献少有报道。少肌症(Sarcopenia)原意是缺少肌肉，1989年Irwin第一次用来描述老年性的肌肉减少与力量减退，2010年，欧洲少肌症工作组(EWGSOP)将其定义为：老年人骨骼肌质量和骨骼肌力量及功能下降的一种病征，主要强调骨骼肌量下降，或骨骼肌力量下降，或骨骼肌功能下降。近年来的研究认为少肌症与OP的发生有关，但其与RA患者的OPF之间的研究罕有报道，少肌症对RA患者合并OPF的影响尚不清楚。本研究旨在通过对RA患者腰椎部位骨密度(bone mineral density，BMD)及X线片的检查、测定血清25(OH)D水平及各部位骨骼肌质量，探讨RA脊柱部位OPF的发生及其与维生素D(Vitamin D，VitD)缺乏和少肌症之间的关系，为RA患者OPF的临床防治提供理论依据。

　　一、材料与方法

　　1、研究对象

　　2013年1月-2015年10月安徽医科大学第一附属医院风湿科936例住院的RA患者，其中男性173例，女性763例，年龄20-83岁，平均年龄(53.55±13.26)岁，平均体重(58.17±10.40)kg，平均身高(160.46±7.57)cm。RA患者的诊断均符合ACR 1987年及2009年ACR关于RA的分类标准。排除合并严重肝肾功能损害；长期服用雌激素、雄激素抗凝剂等可能影响骨代谢的药物史；排除合并甲状腺、甲状旁腺等疾病所致的原发性骨质疏松患者；排除急性及慢性感染的患者。选择同期158例年龄、性别相匹配的正常人作为对照组，其中男性30例，女性126例，年龄27～81岁，平均年龄(54.12±10.61)岁，平均体重(60.92±10.65)kg，平均身高(160.20±7.86)cm。

　　2、临床资料

　　详细记录研究对象的一般资料：性别、年龄、身高、体重，RA患者的各临床指标： 晨僵时间、关节肿胀数(SJC)、关节压痛数(TJC)等。实验室指标：外周血C反应蛋白(C reactive protein, CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、类风湿因子(rheumatoid factor, RF)、抗环瓜氨酸肽 (Cyclocitrullinated peptides, CCP) 抗体、计算患者疼痛评分(visual analogue scale, VAS)、疾病活动性积分(disease activity score in 28 joints, DAS28)。每位患者填写健康状况问卷(health assessment questionnaire, HAQ)，计算HAQ积分。本研究得到安徽医科大学伦理委员会支持，每位参与者均签署知情同意书。

　　3、脊柱X线检查及OPF的判断标准

　　采用MECALL castor-50-hf型号X线扫描仪，对受试者进行脊柱正侧位X线(T5-L5)摄片；采用Genant半定量法(semi quantity，SQ)作为判断OPF的方法：OPF是指低骨量或非暴力性骨折，如从站高或小于站高跌倒或因其他日常活动而发生的骨折。判断标准：应用普通X线片对椎体进行形态计量，椎体在前、中及后3个高度上下降20%以上定义为OPF。

　　4、BMD测定和OP判断标准

　　采用双能X线骨密度仪(lunar Prodigy DF+310504，GE Healthcare, USA)测量所有648例RA患者和158例正常对照组股骨(股骨颈、Ward区、大转子、总股股区)和腰椎(lumbar spine，L2、3、4、L2-4)的BMD，以g/cm2表示。参照OP推荐诊断标准，如有一个或以上部位BMD低于正常同性别骨峰值1.0个标准差则诊断为骨量减少，低于正常同性别峰值2.5个标准则诊断为OP。

　　5、四肢骨骼肌质量测定和少肌症定义及评定

　　采用韩国Inbody720人体成分分析仪，以直接节段多频率生物电阻抗测试法(DSM-BIA法)测量骨骼肌肉量，等各项人体成分指标。目前国际上尚无一致公认的少肌症诊断标准，应用较多的是由Baumgartner于1988年提出的标准：老年人四肢骨骼肌质量(kg)与身高(m)的平方比值，即骨骼肌质量指数(skeletal muscle mass index，SMI)，低于相应族群青年人平均值的1个标准差以上即可诊断为少肌症。

　　6、25(OH)D水平测定

　　采用罗氏公司E-601型号的骨代谢标志物测定仪，试剂盒为25(OH)D检测试剂盒(产品标准：YZB/GER4825-2011)，以电化学发光法进行检测。其中25(OH)D测定低于20ng/ml(50nmol/L)称为VitD缺乏，25(OH)D在20-30ng/ml(50～75nmol/L)称为VitD不足，25(OH)D测定在30～100ng/ml (75～250nmol/L) 称为VitD理想或正常。

　　7、统计学方法

　　采用SPSS17.0软件进行统计学分析。计量资料用均数±标准差表示，非正态分布资料以中位数（四分位间距）[M(Q)]表示。两组间计量资料比较采用t检验（方差不齐时采用非参数检验），组间率的比较采用χ2检验，相关性分析用相关系数r表示，二项分类资多元回归分析采用Logistic Regression(Backward LR法) 分析。以P＜0.05认为有统计学意义。

　　二、结   果

　　1、 RA和对照组OP、OPF和少肌症发生率比较

　　648例测定BMD的RA患者中有245例发生OP，发生率为37.8%，对照组OP发生率为13.9%。936例RA患者中有141例发生OPF，发生率为15.1%，是正常对照组中OPF发生率3.8%的4.0倍，其中第12胸椎和第1腰椎部位发生脊柱OPF最多。267例测定四肢骨骼肌质量的RA患者有149例存在少肌症，发生率为55.8%，对照组发生率为9.0%。

　　2、RA组和对照组血清25(OH)D水平比较

　　234例RA组血清25(OH)D水平明显低于对照组。RA组中有36例25(OH)D水平不足，发生率为15.5%，189例25(OH)D水平缺乏，发生率为80.8%；68例测定血清25(OH)D的对照组中有36例25(OH)D水平不足，发生率为52.9%，25例25(OH)D水平缺乏，发生率为36.8%，两组间差别有统计学意义。

　　3、RA患者有无OPF组间25(OH)D水平和肌肉质量比较

　　RA患者伴OPF组中VitD缺乏的发生率为89.2%，明显高于无OPF组的69.8%；其血清25(OH)D水平亦明显低于无OPF组，各部位肌肉质量和SMI均明显低于无OPF组。

　　4、线性相关分析

　　RA患者的血清25(OH)D水平与骨骼肌质量、右上肢肌肉量、左上肢肌肉量和躯干肌肉量呈正直线相关关系。RA患者骨骼肌质量与股骨颈BMD、Ward区BMD、股骨转子区、总髖部区BMD、L2-BMD、L3-BMD、L4-BMD、总腰椎区BMD均呈正直线相关关系。

　　5、RA患者多元回归分析

　　采用二项分类Backward LR法分析，以是否发生少肌症为应变量，以年龄、性别、病程、HAQ积分、血清25（OH）D水平、总髖部和总腰椎部有无OP发生为自变量，结果显示：女性、HAQ积分和总髖部OP的发生为RA患者发生少肌症的危险因素。以是否发生脊柱OPF为应变量，以年龄、性别、病程、HAQ积分、SMI、总髖部和总腰椎部有无OP的发生为自变量，结果显示：年龄为RA患者发生脊柱OPF的危险因素，SMI为RA患者发生脊柱OPF的保护因素。

       三、讨   论

　　大量研究指出，RA患者易合并OP，而OP最大的危害就是导致OPF的发生，会导致RA患者的生存及生活质量显著下降，并且加重其经济负担，使RA患者死亡率明显增高，其中脊柱部位和髋部为OPF中较为常见。通过查阅文献发现，国内外关于RA患者合并OPF的报道并不多，但从有限的文献报道来看，探讨RA患者OPF发生的危险因素对于指导临床针对性的防治工作非常重要。

　　Maria等收集了480名RA患者，发现共有130名RA患者曾经或最近发生过脊柱部位的骨折，发生率为27.1%，并指出胸椎骨折的发生率比腰椎高，约占2/3左右。Ghazi等在2010年收集了101例女性、病程超过10年的女性RA患者以及303名正常对照组研究发现，101例女性RA患者中有22例发生脊柱OPF，发生率为21.7%，是正常对照组4.2%的5.2倍。刘文等收集644例RA患者及158例正常对照组，发现RA患者中有107例发生脊柱OPF，发生率为16.6%，是正常对照组中OPF发生率3.8%的4.4倍。由此可见，RA患者中脊柱OPF的发生率较高，及早对OPF，尤其是无症状的椎体OPF患者进行诊断及干预，可能会改善RA患者的预后。

　　25(OH)D是VitD的中间代谢产物，其血清水平常被作为反应体内VitD水平的主要指标。虽然VitD在OP的预防中起到重要作用，但目前关于VitD与RA患者继发OPF的研究并不多。Jér?me Avouac等在2012年收集139例RA和227例正常对照组，研究发现RA患者OPF更易发生在高龄、低25(OH)D 水平(<30 ng/ml)、有OP及低钙制剂服用量的患者中，其中25(OH)D 每降低1ng/ml，RA患者发生OPF的风险增加3.31倍。罗改莹等在2013年收集RA患者98例，根据RA病情活动性DAS28评分，将所有患者分为稳定组51例和活动组47例，研究发现活动组RA患者的血清25(OH)D 水平较稳定组显著下降，研究还发现血清25(OH)D水平与全髋及股骨颈BMD呈显著正相关，与Sharp评分间呈显著负相关，提示25(OH)D 作为反映骨代谢的指标，不仅可以较好地反映RA患者的疾病活动度，还与RA患者的骨与关节损伤的两大表现：OP和骨侵蚀的发生密切相关。本研究发现：RA组血清25(OH)D水平明显低于对照组，RA组中25(OH)D水平缺乏发生率高达80.8%；OPF组RA患者血清25(OH)D水平低于无OPF组患者，这和上述文献研究的结果是一致的。由此可见，RA患者普遍存在VitD缺乏，且与RA患者OPF的发生是密切相关的。

　　经文献检索，目前国内外探讨RA患者合并少肌症的文献较少，且并未发现RA患者发生OPF与少肌症之间关联性的研究报道。Sami Hizmetli等[12]在2015年收集30名女性RA患者及30名对照组研究发现，RA患者SMI明显低于正常对照组，RA患者少肌症总体发生率为43.3%，是正常对照组10.0%的4.3倍。Giles等收集117例女性、72例男性RA及年龄、性别相匹配的189名正常对照组研究发现，RA患者少肌症总体发生率为25.9%，约为正常对照组的2倍，并指出女性、RF阳性、关节畸形、高水平HAQ评分及CRP为RA患者发生少肌症的危险因素，其中女性发生少肌症的可能性比男性高2.41倍，提示RA患者发生少肌症与性别，疾病活动性，进行性的关节破坏导致关节功能减退密切相关，这与本研究结果是一致的。Iolascon等对67名有椎体骨折的女性病人的研究发现，35人发生一个椎体部位的骨折，发生率为52.23%，8人骨骼肌肉量是减低的；其余32名发生多个部位的椎体骨折，发生率为47.76%，其中14人骨骼肌肉量是减低的。Monaco 等对313名发生髋部骨折的老年女性的研究发现，其中180名患者的骨骼肌肉量是减低的，发生率为58%，同时230名患者伴发有OP，经过年龄，性别等相关数据校正后，少肌症与OP的发生之间是有统计学意义的，少肌症患者发生OP的可能性是无少肌症患者的1.80倍。由上述文献可发现RA患者少肌症的发生率明显高于正常对照组，且均与OP有关，这些与本文的研究发现是一致的，总体来看，国内外关于正常人少肌症发生率的研究也在4.8%-59%不等，导致这种差异的原因可能与地域、人种及BMI水平，尤其是测定仪器和评估方法不同等有关。本研究同时发现脊柱OPF组较无脊柱OPF组的总体骨骼肌质量及四肢肌肉量均明显减低，提示RA患者脊柱OPF的发生与少肌症之间存在相关性，线性相关分析发现RA患者骨骼肌含量与髋部及腰椎各部位BMD均呈正直线相关，多元回归分析发现SMI为RA患者发生脊柱OPF的保护因素，SMI每增加1kg/m2，RA患者发生OPF的风险减低35.1%，由此可见，RA患者发生脊柱OPF与少肌症、维生素D缺乏关系密切，RA患者易伴发OP，OP是少肌症的危险因素，而少肌症又对OPF的发生有不良影响。

　　综上所述，RA患者不仅普遍存在OP，而且存在着较高的OPF发生率，OPF的发生与血清25(OH)D缺乏、少肌症等密切相关，正所谓“骨肉相连”，我们应当重视并尽早对RA患者发生OPF的风险进行评估，定期监测血清25(OH)D的水平，关注RA患者的少肌症及抗OP治疗，从而降低OPF的发生。