阿德福韦酯致低血磷性骨软化症2例分析

　　阿德福韦酯通过抑制乙肝病毒DNA复制而发挥抗病毒作用，广泛用于治疗慢性乙型肝炎。研究表明长期大剂量口服阿德福韦酯可引起肾损伤[1]，近来有报道长期口服小剂量阿德福韦酯(10mg/d)也可导致肾损害，引起低血磷性骨软化症。我院于2015年2月至6月收治2例长期口服小剂量阿德福韦酯导致低血磷性骨软化症的患者，现报道如下。

　　病例报告

　　病例1

　　患者男性，75岁，因“全身骨痛进行性加重伴行走困难2年”住院。2年前开始腰背部、双肩、双髋部及双下肢疼痛，逐渐遍及全身，进行性加重，肌肉无力，行走困难。既往否认肾脏病史、高血压、糖尿病、重金属接触史及家族遗传病史；20年前确诊为慢性乙型肝炎，8年前开始口服阿德福韦酯(10mg/d)。体格检查：脊柱胸椎后凸，胸椎棘突压痛，双侧4字征(+)。辅助检查：血常规、肝肾功能及空腹血糖正常；血电解质：血钙2.06 mmol/L(2.1-2.6mmol/L)，血磷0.44 mmol/L(0.8-1.6 mmol/L)，血钾3.0 mmol/L(3.5-5.5mmol/L)，血氯 118mmol/L(99-110mmol/L)；血气分析：PH 7.406(7.35-7.45)，剩余碱 -4.1mmol/L(-3-3mmo l/L)；骨代谢标志物：碱性磷酸酶227 IU/L(35-135IU/L)，25-(OH)维生素D 18.16ng/ml(≥30ng/ml) , β-胶原特殊序列(β-TCX)1324 pg/ml(394-854pg/ml)，甲状旁腺素(PTH 1-84) 15.31 pg/ml(14.9-56.9pg/ml)；尿液检查：PH 7.5(4.6-8)，尿蛋白(+)，尿糖(+)，尿磷 0.5mmol/L，尿钙5.66mmol/L；双能X线骨密度测量T值：L1：-3.74，L2：-4.12，L3：-4.24，L4：-4.31，股骨颈：-2.89 ，前臂：-5.56；双髋部磁共振显示：双侧股骨头、颈应力骨折，右侧髋骨后部应力性骨折，双侧髂骨翼及双侧髋臼骨损伤改变(图1)；腹部超声提示肾脏结石。根据患者病史、临床表现及辅助检查，诊断考虑为阿德福韦酯所致低血磷性骨软化症，遂停阿德福韦酯，改为恩替卡韦，并予以骨化三醇0.5ug/d，钙尔奇D0.6 /d，氯化钾3g/d，同时予以氯化钾口服，1周后复查血钾正常(3.9mmol/L)。出院后加用中性磷溶液口服，44天后复查血磷正常(1.14mmol/L)，骨痛症状逐渐减轻，行走较正常，半年后化验尿常规阴性。

　　病例2

　　患者女性，79岁，因“全身骨痛进行性加重伴行走困难2年”住院。2年前开始腰部疼痛，逐渐遍及全身，进行性加重，肌肉无力，行走困难。既往否认高血压、肾脏病、糖尿病、风湿、骨骼疾病、重金属接触史及家族遗传病史；8年前确诊为慢性乙型肝炎，4年前开始服用阿德福韦酯(10mg/d)。体格检查：脊柱胸椎后凸，腰椎压痛，身高较年轻时缩短8cm。辅助检查：血常规、肝肾功能及空腹血糖正常；血电解质：血钙2.14mmol/L(2.1-2.6mmol/L)，血磷0.47 mmol/L(0.8-1.6mmol/L)，血钾3.1mmol/L(3.5-5.3 mmol/L)，血氯 111mmol/L(99-110mmol/L)；血气分析：PH 7.341(7.35-7.45),剩余碱-7.7mmol/L(-3-3mmol/L)。骨代谢标志物：碱性磷酸酶566 IU/L ( 35-135IU/L)，25-（OH）维生素D＜3 ng/ml (≥30 ng/ml)，β胶原特殊序列(β-CTX)2400 pg/ml (566-1008pg/ml)，甲状旁腺素（PTH 1-84）78.17 pg/ml(14.9-56.9pg/ml)；尿液检查：尿PH 8(4.6-8)，潜血(+)，尿蛋白(2+)，尿糖(+)；双能X线骨密度测定T值： L1：-2.87，L2：-2.93，L3：-3.03，L4：-3.39，股骨颈：-3.39，前臂：-4.01；双髋部MRI显示右侧耻骨梳骨折，双侧耻骨上支隐匿性骨折，右侧髋臼及右侧股骨头隐匿性骨折，右侧髋臼偏后部坐骨骨髓水肿(图2)。根据患者病史、临床表现及辅助检查，诊断考虑为阿德福韦酯所致低血磷性骨软化症。停用阿德福韦酯，更换恩替卡韦抗病毒治疗，补充骨化三醇0.5ug /d，钙尔奇D 0.6 /d及氯化钾3g/d治疗，1周后复查血钾3.7mmol/L，3个月后血磷升高至0.89mmol/L，骨痛症状减轻，行走较正常，1年后复查尿常规阴性。

　　讨   论

　　低血磷性骨软化症是一组以低血磷、高尿磷、低25-（OH）维生素D、骨骼矿化障碍为特点的代谢性骨病，其临床表现为逐渐加重的骨痛、肌肉无力、行走困难甚至骨折等。Fanconi综合征是近端肾小管复合性功能缺陷疾病，成人多为后天获得性，主要表现为肾近曲小管重吸收功能障碍，使氨基酸、葡萄糖、尿酸盐、碳酸氢盐及磷酸盐从尿液中大量排出，导致低磷血症而引发骨软化症。

　　阿德福韦酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的生物效应前体，口服吸收后迅速转化为阿德福韦而发挥抗病毒作用。阿德福韦主要通过肾小球滤过及肾小管分泌，以原型经肾脏排泄，具有潜在的肾毒性。阿德福韦酯导致肾损伤的机制目前尚未完全明确，研究显示肾小管上皮细胞膜阴离子转运蛋白-1（HOAT-1）可主动摄取阿德福韦酯，使其在肾近曲小管的药物浓度明显升高，高浓度阿德福韦酯抑制肾小管上皮细胞线粒体DNA合成，引起线粒体功能异常，肾小管上皮细胞变性、凋亡、坏死，最终导致近曲肾小管功能障碍[2-5]。

　　研究表明，阿德福韦酯对肾小管的毒性作用呈剂量依赖性及时间依赖性[6,7]。服用阿德福韦酯120mg/d 48周和72周后的肾毒性发生率分别为35%和 50%，低磷血症的发生率分别为50%及61%[8]。服用阿德福韦酯30mg/d 48周后肾毒性的发生率为21%，低磷血症发生率为16%[7]；阿德福韦酯10mg/d肾毒性及低磷血症发生率与安慰剂组比较无显著性差异[9,10]。近来也有长期小剂量应用阿德福韦酯导致肾损害的报道，Ha等[11] 应用阿德福韦酯（10mg/d）和恩替卡韦治疗290例慢性乙型肝炎患者，发现小剂量阿德福韦酯组的肾损伤风险是恩替卡韦组3.68倍。阿德福韦酯导致的肾损害，在停用阿德福韦酯，和（或）补充钙剂、骨化三醇及中性磷溶液治疗后，绝大多数能够恢复，提示阿德福韦酯所致肾损害是可逆的[12]。

　　本组2例患者曾有阿德福韦酯（10mg/d）8年和4年用药史，均有骨痛、肌肉无力和行走困难，化验提示低血磷、低血钾、低血钙、血碱性磷酸酶升高、尿蛋白和尿糖阳性，25-（OH）维生素D减低，骨密度提示骨质疏松，影像学显示多发骨折。停用阿德福韦酯，补充碳酸钙、骨化三醇、氯化钾和中性磷溶液后，血电解质恢复正常，尿糖和尿蛋白阴性，骨痛及肌无力症状缓解，行走较正常。根据本组2例患者的病史、临床表现及辅助检查，诊断考虑为阿德福韦酯引起低血磷性骨软化症，与国内相关报道相似[13-16]。

　　综上所述，临床应用阿德福韦酯，无论剂量大小，均应定期监测电解质、肾功能、尿常规及骨密度，一旦出现相关肾损伤，应停阿德福韦酯，更换抗病毒药物，纠正电解质紊乱，以避免引起低血磷性骨软化症。