雌激素来源及其在骨代谢中的作用

　　1.雌激素及其来源

　　雌激素是一种具有广泛生物活性类固醇激素，主要以17β-雌二醇（E2）、雌素酮（E1）、雌酚等形式存在，与雌激素受体结合后可产生多种生理作用。其中E2发挥主要作用，E1只有E2约1/4 的功效。芳香化酶是雌激素的主要合成酶，通过其芳香化作用，雄烯二酮和睾酮可分别转化为E1和E2（图1）。其中E1还可在类固醇脱氢酶HSD17B1的作用下转化为E2。

　　绝经前女性体内的雌激素主要来源于卵巢，由卵巢分泌的雌激素进入血液形成循环雌激素从而在远端靶点，如子宫、血管、骨、心脏和脑等部位发挥调节或营养作用。在女性月经周期中，血液中的循环E2水平具有波动性，在排卵期可达峰值；而啮齿类动物的E2高峰在发情期。然而，随着女性进入围绝经期，卵巢功能逐步衰退，循环雌激素水平急剧下降。在绝经过度期间，血清E2水平可降低85%-90%，E1水平可降低65%-75%。这种循环雌激素水平的迅速下降可诱导多种疾病的发生，如高血压、心肌缺血、脑中风等心脑血管疾病以及骨性关节炎、骨质疏松等骨代谢相关疾病。

　　除卵巢外，一些性腺外的位点也可成为雌激素的来源。在女性绝经后，卵巢停止或只分泌极少量的雌激素，内分泌已不再是雌激素的主要来源。然而，一些非性腺的器官或组织却以旁分泌或自分泌的形式合成雌激素并在局部发挥作用。已知的这类位点包括乳腺中的脂肪间充质干细胞、成骨细胞、软骨细胞、血管内皮细胞、动脉平滑肌细胞及大脑中的某些位置。这些非性腺细胞源性的雌激素不仅可在局部作用，而且还能进入血液循环，故这时循环雌激素水平已不再是体内雌激素生物活性的主要影响因素，而是非性腺细胞源性雌激素浓度的间接的反映。

　　2.雌激素与骨代谢

　　大部分女性开始出现快速的骨丢失都是和绝经期相关的，这被认为是由于卵巢功能衰退引起雌激素分泌减少所导致，可进一步发展为骨质疏松症。骨骼的健康是骨形成和骨破坏同时存在、动态平衡的结果，骨形成由成骨细胞的活性决定而骨破坏由破骨细胞控制。一旦这种平衡被打破，骨破坏能力大于骨形成能力时就会导致骨丢失或骨质疏松。绝经后女性的骨吸收增加90%而骨形成只增加45%，这其中的差异直接导致了骨丢失的加速。

　　雌激素与破骨细胞

　　雌激素可通过RANKL/RANK/OPG途径作用于破骨细胞，从而影响骨代谢。雌激素缺乏可使细胞因子如INF-α、IL-1 α等破骨细胞的前体表达上调，增加骨微环境中的RANKL活性。RANKL可激活破骨细胞前体细胞表面的RANK受体，刺激破骨细胞的分化和成熟。骨保护素（OPG）作为一种保护因素，可竞争性的与RANKL相结合，减少RANK激活的 破骨细胞活性，从而起到防止骨破坏的作用。雌激素缺乏可增加RANKL在骨髓基质细胞、前破骨细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞中的表达，激活破骨细胞、抑制破骨细胞的凋亡，并使成骨细胞分泌的OPG减少，从而导致骨稳态失衡和骨丢失。

　　雌激素与成骨细胞

　　通常认为雌激素可抑制成骨细胞凋亡， 促进骨形成。研究发现，17β-雌二醇可激活Grp78 依赖的ERK1/2-TF II I信号通路，保护成骨细胞MC3T3-E1抵抗内质网诱导的凋亡。还有研究发现植物雌激素如葛根素也可促进成骨细胞的增殖、分化和矿化，呈剂量依赖性。

　　雌激素与骨髓间充质干细胞

　　雌激素可通过与ER-α结合﹝12﹞或激活Wnt/β Catenin 信号通路使骨髓间充质干细胞（BMSCs）向成骨细胞方向分化。此外，有研究者用含有17β-雌二醇的成骨诱导液培养骨质疏松患者的BMSCs时发现不仅成骨细胞标志物Runx2和Osterix水平明显增高，ICI-182780（一种雌激素受体拮抗剂）也几乎被完全阻断；而Notch信号通路的标志物Notch 1和Jagged 1的表达水平明显上调，说明17β-雌二醇可通过激活人类BMSCs中Notch信号通路从而使其向成骨分化，此过程呈配体依赖性。

　　其 他

　　雌激素的缺乏可导致骨吸收的增加，引起肾排泄钙的增加，同时降低肠道对钙的重吸收，降低骨形成。此外，女性绝经后甲状旁腺机能亢进，甲状旁腺素分泌增加，导致骨转换增加。对此，研究发现17β-雌二醇可促进甲状旁腺素（PTH）和cAMP刺激ERα活性，抑制成骨细胞细中OPG/RANKL mRNA的表达，从而对骨形成发挥正性调节作用。雌激素水平的降低还可导致生长因子的旁分泌减少，生长激素（GH）和胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平的降低可使骨形成水平降低。

　　3.雌激素替代疗法（ERT）在骨质疏松中的应用

　　骨质疏松是一种由骨重建过程失衡导致，以骨密度下降、骨微观结构破坏为主要特征的全身性骨代谢疾病。有证据显示女性的骨丢失开始于绝经前2-3年，随着雌激素分泌的不断减少在绝经后加剧，这个过程将持续5-10年。ERT是一种通过抑制破骨细胞活性防治女性绝经后骨质疏松的治疗方法，临床应用数十年，其主要适应症为中、重度绝经后综合征，如血管舒缩症状和阴道萎缩。Wells和cols将57个随机双盲临床试验进行荟萃分析，评估ERT对绝经后女性的影响，结果显示，与安慰剂组相比，雌激素在维持和增加骨密度（BMD）方面更加有效；终止雌激素治疗后出现的骨丢失与绝经早期类似。此外，ERT还可降低椎体骨折的风险。

　　然而，长期ERT带来的副作用可能导致某些疾病的发病风险升高，如中风和静脉栓塞事件等，而长期使用雌激素或孕激素的女性乳腺癌的发病率也有所上升。也有部分研究结果与之相反，如子宫全切术后的女性单独使用雌激素可使侵润型乳腺癌的发病率降低23%。

　　4.小 结

　　雌激素是维持骨代谢平衡的重要物质之一，雌激素缺乏可引起骨代谢失衡，导致骨量减少或骨质疏松。雌激素可以通过多种途径影响骨代谢。绝经是骨质疏松发病的重要的危险因素，绝经后妇女卵巢功能衰退，循环雌激素水平急剧下降，导致以高转换型为主的骨质疏松。但临床事实是并非所有绝经后女性都会罹患该病，其中非性腺源性的雌激素是否在局部发挥作用，通过何种途径，以及对于出现绝经后骨内环境紊乱的患者使用长期激素替代疗法的可行性等，尚有待进一步研究。