有效术前化疗支持下的骨肉瘤边缘切除术

　　骨肉瘤是临床常见的一种原发恶性骨肿瘤，化疗和手术是两种最基本的治疗方法。化疗的应用，尤其是新辅助化疗（术前化疗+手术+术后化疗）的临床普及推广，使骨肉瘤的治疗疗效有了明显的进步和提高。多数学者认为术前化疗可以在杀灭原发肿瘤细胞的同时，杀灭微小转移灶：使肿瘤周围软组织的反应性水肿消失，肿物缩小，边缘清晰，有利于保肢手术的完成：并且可以对肿瘤标本行肿瘤细胞坏死率的计算，评价化疗疗效并指导术后化疗方案的应用。然而在有效术前化疗的支持下是否可以采取肿瘤边缘切除术以改善保肢手术后的肢体功能，而不影响骨肉瘤的生存率和保肢手术的成功率，目前国外已有文献报道，国内报道较少。为此我们回顾分析十年间所治疗的38例肢体骨肉瘤，探讨有效术前化疗支持下骨肉瘤边缘性切除的临床应用可行性与对预后的影响。

　　临床资料

　　1.病例选择标准

　　所选病例符合以下标准：①在济南军区总医院骨病科经穿刺或切开活检，病理组织学证实为骨肉瘤；②治疗前经胸片、CT扫描排除远处转移；③入院前未行任何治疗；④应用MMIA和DIA两种化疗方案系统治疗，术前行2个疗程化疗；化疗后经临床、影像资料评价为化疗有效。⑤对所有术后切除标本进行评估符合肿瘤边缘切除（图1，2，3）。⑥所有手术均由本文作者完成。按上述标准选择济南军区总医院1999年1月～2008年1月诊断为骨肉瘤资料完整的38例患者。

　　2.一般情况：本组38例，男20例，女18例。平均年龄17岁（5-47岁）。股骨远端22例，胫骨近端11例，肱骨近端4例，腓骨1例。所有患者均经穿刺活检或切开活检明确诊断。Enneking外科分期IIB期37例，IIIB期1例。

　　3.化疗方案

　　MMIA方案：该方案由甲氨蝶呤(MTX)、异环磷酰胺(IFO)及阿霉素(ADM)组成。用药顺序：第1、2周每周均给予MTX、四氢叶酸(CF)，间隔1周后，再给予IFO、ADM，为1疗程，间隔2周给予第2疗程化疗。剂量：MTX：8～12g/m2，4～6小时滴入，6小时后应用CF15mg/m2，每6小时1次，连用12次。IFO：2.0g/m2，连用5天，用药后6小时应用美司那1200mg/m2；ADM：30mg/m2，连用3天。全部药物均经静脉给药。一般活检明确诊断后第11周手术。

　　DIA方案：该方案由顺铂(DDP)、异环磷酰胺(IFO)及阿霉素(ADM)组成。用药顺序:首先给予DDP化疗，间隔1周后,再给予IFO、ADM，为1疗程，间隔2周给予第2疗程化疗。剂量：DDP：120mg/m2，4～6小时滴入。IFO和ADM用药同MMIA方案。全部药物均经静脉给药。一般活检明确诊断后第9周手术。

　　本组中应用DIA方案29例，MMIA9例。

　　术后均按原方案继续化疗，半年内每月化疗1次，半年-1年半内每3月化疗1次，共完成术后10次化疗。

　　术前化疗疗效评价标准：术前化疗有效的评价标准：1临床表现：疼痛、不适或夜间痛等自觉主观症状的完全缓解或消失，病变部位肿胀减轻、肿块缩小、压痛减轻、硬度增加、静脉怒张的减轻及关节活动度的改善等；2X线表现为化疗后病变缩小，边界清晰，成骨增加、溶骨减轻或局限，软组织肿胀减轻，肿块变小、钙化增加以及骨膜反应的减轻等。MR表现为化疗后病变边界清晰，周围软组织肿胀减轻，肿块变小、肿瘤与周围组织分界明确等。3化疗后AKP，LDH降至正常。不符合上述标准者为术前化疗无效。

　　肿瘤细胞坏死率(tumorcellnecrosisrate,TCNR)计算方法：采用以前国内所报道的方法对骨肉瘤术后标本进行取材与TCNR的计算[6]。按照Huvos分级方法，Ⅰ级（TCNR≤50%），Ⅱ级（50%＜TCNR≤90%），Ⅲ级（90%＜TCNR≤99%），Ⅳ级（TCNR=100%）。我们按文献报道的方法分为两组：①化疗疗效差(TCNR≤90%)：Huvos分级为Ⅰ、Ⅱ级；②化疗疗效好（TCNR＞90%）：Huvos分级为Ⅲ、Ⅳ级。

　　手术时机、方式与例数：所有患者均于术前化疗结束2周后手术。具体手术方式与例数：保留骨骺的灭活再植术9例、保留骨骺的异体骨再植术1例，灭活再植术12例、瘤段切除假体置换术11例、肿瘤切除自体骨移植术4例，肿瘤扩大切除术1例。所有患者均在术中保留重要的组织结构如肿瘤周围的血管、神经等，1例患者为腓骨近段骨肉瘤，化疗后肿瘤明显缩小，术中将腓总神经予以保留；11例患者因骨肉瘤没有侵犯骨骺而行保留骨骺的保肢手术（图4，5，6，7）。

　　观察与评价指标：对本组病人按计划在门诊进行随访，半年内每月随访一次，2年内3月随访一次，3-5年内半年一次。记录发生复发、转移、死亡的时间。所记录的随访时间为患者手术后与最近随访或发生死亡或失访的间隔。参照骨肿瘤保肢术后肢体功能评价标准（MSTS93）对患肢功能进行评价[7]。

　　应用寿命表法分别计算2年、5年总生存率和2年、5年无瘤生存率。

　　结果

　　本组所有患者均按计划完成术前化疗。依据临床术前化疗疗效评价标准，本组患者化疗后均评价为有效。依据术后肿瘤细胞坏死率的评价标准，Ⅱ级9例，Ⅲ级13例，Ⅳ级19例。本组患者除1例患者因术后化疗致血小板降低引发颅内出血而死亡未能按计划完成术后化疗外，余37例均按计划完成术后化疗。

　　本组患者均获得随访，平均随访52个月（12-99个月）。随访期间仅1例患者于术后24个月复发（图8，9，10，11），复发率为2.63%。9例发生肺转移，肺转移率为23.68%，其中5例死亡，4例带瘤生存。另1例患者因化疗所致血小板减少造成颅内出血而死亡，其余无异常。本组患者2年总生存率87.25%，无瘤生存率75.48%；5年总生存率74.65%，无瘤生存率60.78%（见表1，2）。

　　患者的肢体功能评价参照骨肿瘤保肢术后肢体功能评价标准（MSTS93）[7]。优14例，良9例，可11例，差4例，优良率为60.5%。在对11例保留骨骺保肢术的随访中发现患膝功能（以最后随放时为评价标准）屈曲≥110o3例，90o～110o3例，60o～90o4例，＜60o1例。双下肢长度等长4例，患肢短缩＜2cm5例，2～3cm1例，仅有1例患肢较健侧缩短5cm。

　　讨论

　　有效术前化疗支持下的骨肉瘤边缘性切除的可行性骨肉瘤是一种恶性度非常高的原发恶性骨肿瘤，在没有应用新辅助化疗之前，单纯手术，即使行截肢手术的5年生存率不足20%。随着化疗尤其是新辅助化疗的临床普及和应用不仅可以使80%以上的患者避免了截肢的痛苦，而且还将5年生存率提高至60%左右，局部复发率控制在5.4%-15.5%[8]。

　　目前骨肉瘤标准的治疗方式是在明确诊断的前提下，应用术前化疗2-3疗程，然后按照广泛切除的原则行肿瘤切除，并根据病人的具体情况采取各种方法修复肿瘤切除后的骨缺损。术后依据肿瘤细胞坏死率的情况，确定术后化疗方案。所谓的肿瘤广泛性切除（wideresection）是指肿瘤的切除边界在肿瘤的间室外，将肿瘤组织连同其边界的健康组织作整块切除，一般而言应包括肿瘤外软组织3cm，骨骼5cm。而边缘性切除（marginalresection）是指肿瘤的切除边界在肿瘤的囊或假性囊外，包括肿瘤外软组织1cm，骨骼2-3cm，较肿瘤广泛切除，边缘性切除可以保留更多的健康组织以便于术后肢体功能的康复。

　　然而在临床应用术前化疗过程中发现有的骨肉瘤对于化疗非常敏感，化疗后肿瘤明显缩小，周围软组织水肿消失，肿瘤与周围组织边界清楚。在此情况下是否可以应用肿瘤边缘性切除的方法切除骨肉瘤，而不增加肿瘤复发和转移的危险性成为临床骨科医生所关注的问题。Tsuchiya等[5][9][10]自1987年开始在有效术前化疗的支持下对21例骨肉瘤患者行边缘性切除术（intentionalmarginalresection），其中4例位于腓骨近段行肿瘤扩大切除术同时保留腓总神经与侧副韧带；8例患者经MR检查证实骨肉瘤为侵袭骨骺而行保留骨骺的保肢手术；9例患者行肿瘤切除骨缺损修复术（自体骨灭活复合假体2例，自体骨灭活回植1例，同种异体骨移植1例，肿瘤性假体5例），平均随访97个月，无复发，4例发生肺转移，1例患者死于肝炎，总生存率为100%，无瘤生存率为78%，肢体功能优良率为93%。认为在有效术前化疗的支持下，在不降低无瘤生存率和增加手术后复发率、转移率的前提下，完全可以应用边缘切除术治疗骨肉瘤，同时保留了较多的健康组织如骨骺、神经、血管等，为改善术后肢体功能奠定了基础。我们自1999年1月将术前化疗应用于临床，至今共按计划治疗64例骨肉瘤，依据术前化疗有效的评价标准，应用边缘性切除的方法治疗其中的38例患者，通过平均52个月的随访，仅1例患者于术后24个月复发（图），复发率为2.63%。9例发生肺转移，肺转移率为23.68%，其中5例死亡，4例带瘤生存；1例患者因化疗所致血小板减少造成颅内出血而死亡。2年总生存率87.25%，无瘤生存率75.48%；5年总生存率74.65%，无瘤生存率60.78%。与国内外相关文献比较并没有降低患者的无瘤生存率和提高肿瘤术后复发率与转移率[11][12][13][14][15][16][17](见表3)。因此我们认为在有效术前化疗支持下可以选择边缘切除的方法治疗肢体骨肉瘤。

　　严格掌握手术适应症是保证骨肉瘤边缘性切除疗效的关键由于骨肉瘤为高度恶性骨肿瘤，必须采取慎重而严肃的态度来对待骨肉瘤的边缘性切除，不可盲从和滥用。一般认为肿瘤的切缘和肿瘤对术前化疗的反应是影响骨肉瘤预后的重要因素，而在选择肿瘤切缘时又受到术前化疗疗效的影响，即必须在有效术前化疗的支持下才能选择骨肉瘤的边缘性切除手术。Tsuchiya等[5]为提高化疗疗效在术前化疗的同时将咖啡因与化疗药物联合应用，认为可以明显提高化疗效果，为实施骨肉瘤的边缘性切除提供条件。我们在骨肉瘤的术前化疗过程中，将异环磷酰胺应用于术前，目的也在于提高术前化疗的疗效。通过临床应用我们目前所应用两种方案完全可以达到术前化疗的要求。因此我们认为术前的有效化疗是对骨肉瘤实施边缘性切除的先决条件。

　　如何评价术前化疗的有效性在决定实施骨肉瘤边缘切除术计划中非常重要的环节之一。Hayashi等[10]主要依据影像学的资料评价化疗有效性，认为有效的术前化疗应该在化疗结束后X线片可发现肿瘤明显硬化，边缘清晰；MR表现为肿瘤周围的软组织水肿明显减轻或消失；血管造影发现异常的瘤染消失；201Ti骨扫描发现异常的代谢浓集消失。凡符合上述4种表现中的2种即表明术前化疗是有效的，可以选择应用边缘性的切除手术。我们除了重视骨肉瘤化疗前后X线与MR表现的对比分析之外，还重视了临床表现、血清中LDH、AKP的动态监测，认为有效化疗的标准应该为①疼痛、不适或夜间痛等自觉主观症状的完全缓解或消失，病变部位肿胀减轻、肿块缩小、压痛消失、硬度增加、静脉怒张的消失及关节活动度的恢复正常等；②X线表现为病变缩小，边界清晰，骨硬化、钙化增加、溶骨局限，软组织肿胀消失，肿块变小、增加以及骨膜反应消失等。MR表现为化疗后病变边界清晰，周围软组织肿胀消失，肿块变小、肿瘤与周围组织分界明确等。③化疗后AKP，LDH降至正常。此外我们的研究还发现在肿瘤体积小于150ml的患者化疗效果明显优于体积大于150ml的患者，而且化疗效果非常理想（图）。因此我们认为对于化疗前肿瘤体积大小的测量应该是决定骨肉瘤是否可以实施边缘性切除的重要临床因素之一。

　　如何实施手术是保证手术疗效的重要环节。有学者认为对于骨肉瘤的保肢手术应该由掌握骨肉瘤的诊断原则、化疗与相关知识和熟练掌握无瘤操作技术的骨科医生来完成。Tsuchiya等[5]认为骨肉瘤边缘性切除术应该由在术中能够及时判断肿瘤化疗疗效的医生完成，他们所治疗的患者中有1例病人的术中改变与术前的判断不相符合，而将边缘性切除手术更改为广泛性手术（wideresection），从而保证了手术疗效。因此我们建议该手术应该由丰富临床经验的骨肿瘤专业医生完成，否则将会给患者带来灾难性的后果。

　　总之，边缘性切除术是一种临床可行的骨肉瘤治疗方法，但该方法应用的前提是有效的术前化疗和仔细而全面的术前化疗疗效评估，同时必须由具有丰富骨肉瘤保肢经验的专业医生来完成手术。只有遵循上述原则才能保证在不增加肿瘤复发率、转移率和降低生存率的前提下，尽量保留健康组织，达到进一步改善保留肢体功能的目的。

　　（实习编辑：刘佩仪）