异源性促肾上腺皮质激素综合征或称异位促肾上腺皮质激素综合征，是指源于非内分泌组织的肿瘤产生了促肾上腺皮质激素，从而引起皮质醇增多症的一系列临床症候群，其是库欣综合征的少见原因。异源性促肾上腺皮质激素综合征多见于中老年人，少见于儿童，文献报告显示该病多与神经内分泌肿瘤相关。恶性肿瘤引起的异源性促肾上腺皮质激素综合征的临床症状不典型，原发病灶难以寻找，病情进展快，预后不良。手术治疗一般作为首选，尤其对于生长缓慢的支气管、胸腺类癌或嗜铬细胞瘤，通过手术切除肿瘤可治愈异源性促肾上腺皮质激素综合征。当无法找到肿瘤病灶时或无法进行手术治疗时，可应用药物治疗。药物和手术治疗的进展已经提高了异源性促肾上腺皮质激素综合征患者的整体生存率，但患者的预后仍依赖于原发肿瘤的情况。
1.病例介绍
患儿男，11岁6个月，主因“体重增长快速1个月”入院。患儿1个月前无诱因出现体重增长加速，约7kg/月，食欲亢进，运动量无变化，无头晕、头痛、视物模糊、抽搐、发热、呕吐、多饮、多尿、乏力、多汗、活动后气喘、胸闷等症状。曾在当地医院就诊，当地医院未予检查，建议控制饮食、加大运动量，无效。遂来我院，门诊行肝脏彩超检查，结果提示肝内多发占位，遂以“①超重原因待查：皮质醇增多症？②肝内多发占位待查”收住内分泌科。
既往史、家族史：既往体质好。第二胎第二产（G2P2），双胎A，足月顺产，体重（W）3.5kg。父亲患高血压，祖父患糖尿病，一兄及一同胞妹妹健康。家族中无肿瘤病史。
入院查体：体温（T）37.0℃，脉搏（P）80次/min，呼吸频率（RR）22次/min，血压（BP）108/80mmHg（1mmHg=0.133kPa），W49kg（75~90th），身高（H）156.
5cm（75~90th），腹围84cm，臀围82cm，体质指数（BMI）20kg/m2。神志清，精神好，满月脸，颈部、腋下可见轻度黑棘皮征，未见紫纹。甲状腺无肿大，双乳B1期，心肺听诊无异常，腹部膨隆，腹壁皮下脂肪厚度约1.5cm，肝右肋下1.5cm，质软，无叩击痛，脾左肋下未触及，肠鸣音正常。阴茎长6cm，双侧睾丸容积5~6mL，阴毛PH1期。四肢肌力、肌张力正常，病理征阴性。
门诊辅助检查：腹部彩超提示肝右肋下14.6mm，肝内可见多发边界基本清晰、大小不等的类圆形略低回声团块，其中一个大小为31.8mm×23.1mm，肝右叶内可见一边界基本清晰的中高回声团块，大小约18.8mm×16.3mm，内回声不均匀，并可见低回声；左肾大小约115mm×52mm，右肾大小约104mm×43mm，双肾体积大，实质回声均匀。
2.诊疗经过
入院后监测BP，每日4次，100~108/60~70mmHg，正常；监测空腹及餐后血糖：5.6~7.2mmol/L，正常。
常规检查：血常规：白细胞（WBC）12.39×109/L，中性粒细胞比例（N%）84.1%，淋巴细胞比例（L%）11.9%，血红蛋白（Hb）126g/L，血小板（PLT）243×109/L，WBC增高。肝功能：丙氨酸转氨酶（ALT）90U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）41U/L，γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）116U/L，轻度异常；心肌酶：肌酸激酶同工酶（CK-MB）109U/L，增高；血脂：总胆固醇（CHOL）6.25mmol/L，高密度脂蛋白（HDL）3.00mmol/L，载脂蛋白A1（APOA1）2.25mmol/L，增高；肾功能正常。电解质：钾2.61mmol/L，钠145mmol/L，氯100mmol/L，钙2.4mmol/L，镁0.83mmol/L，提示低钾血症。血气分析结果正常。嗜肝病毒：EB病毒（EBV）-DNA、巨细胞病毒（CMV）-DNA正常。
甲胎蛋白2.23IU/L（正常范围0~6.05IU/L），正常；癌胚抗原1.83ng/L（正常范围0~5.093ng/L），正常；绒毛膜促性腺激素β亚单位（β-HCG）0.78mIU/L（正常范围0~5mIU/L），正常。尿常规：蛋白（+），尿β2微量
球蛋白2.9μg/mL（正常范围0~0.195μg/mL），增高。心电图：
窦性心律，ST-T改变。
内分泌系统检查：皮质醇（COR）节律：COR（8am）431.48ng/mL，COR（4pm）417.53ng/mL，COR（0am）370.23ng/mL，增高并节律紊乱。促肾上腺皮质激素（ACTH）（8am）379.5pg/mL（正常范围6~40pg/mL），明显增高。性轴激素：血清促卵泡刺激素（FSH）0.21mIU/mL，促黄体激素（LH）0.29mIU/mL，催乳激素（PRL）7.62ng/mL，雌二醇（E2）50pg/mL、睾丸酮0.59ng/mL，孕酮2.16ng/mL，孕酮轻度增高。甲状腺功能正常。肾素活性正常，醛固酮正常。糖化血红蛋白（HbA1C）6.1%，正常。
分析上述检查结果：患儿有肝心肾等多脏器损伤、肝脏多发占位、甲胎蛋白阴性、嗜肝病毒阴性，排除肝脏原发肿瘤。结合患儿有明显内分泌系统紊乱，ACTH显著增高，皮质醇增多且失去节律、醛固酮增高、孕酮增高，提示ACTH依赖性的皮质醇增多症。首先考虑下丘脑或垂体病变，遂进行垂体磁共振成像（MRI）检查。
垂体MRI平扫：垂体高约8mm，其内未见异常信号改变，垂体柄居中，蝶鞍未见异常；右侧颞叶局部脑实质内可见片状长T2信号影，累及皮层及皮层下白质，双侧侧脑室体后部旁白质内可见小片状稍长T2信号影，脑室系统未见异常。提示下丘脑垂体无明显病变。
科内会诊：考虑异源性ACTH综合征（ectopicACTHsyndrome，EAS），对于肝脏占位考虑转移瘤可能，需要积极查找原发病灶。遂进行腹部及纵隔MRI扫描：左下肺后、外基底段可见两枚小结节影，边缘清晰；右后纵隔内见不规则软组织密度影，计算机体层摄影（CT）值45HU，其内见略低密度影，CT值16HU；两肺门影不大，气管通畅，纵隔无偏移，心影大小形态正常；双侧胸腔内见弧带状液性密度影，左侧著。肝内多发大小不等结节影，呈长T1长T2信号，弥散加权成像（DWI）呈高信号，部分结节内见更长T1和T2信号，肝内胆管未见明显扩张；胆囊、脾、胰腺大小形态正常；左侧肾上腺内侧支略粗，左右径0.6cm，信号略不均匀，内侧支及右侧肾上腺未见异常；T10、T12、L1椎体见大小不等稍低T2WI信号影，DWI呈高信号。提示：左下肺小结节影、后纵隔占位？肝内转移瘤？椎体转移灶？
全院会诊：建议行腹部B超引导下肝脏占位穿刺检查，以明确肿瘤性质，确定下一步治疗方案。入院第3天，家长要求转到北京进一步诊治，在北京儿童医院行肝脏穿刺病理检查，结果提示：肝脏转移瘤小细胞恶性肿瘤，以胸壁肿瘤（PNET）可能性大。
就诊期间，患儿出现乏力、恶心、呕吐、嗜睡，予以对症支持治疗无效，2周后死亡。
最后诊断：原始神经外胚层肿瘤EAS。
死亡原因：恶性肿瘤多发转移、全身衰竭、内分泌紊乱。
3.病例分析
3.1EAS概述
与内分泌组织正常分泌激素不同的源于内分泌组织肿瘤所分泌的激素，或非内分泌肿瘤分泌的激素称为异源激素，激素过多所引起的临床症候群称为异源性激素分泌综合征或异位激素分泌综合征。1928年，Brown等首次报告一例女性支气管癌患者出现糖尿病和多毛症[1]，即EAS。于Brown后，Cushing于1932年报告了过量ACTH所致的临床综合征。此后相关报告逐年增加，EAS可发生于任何年龄，占库欣综合征（Cushingsyndrome，CS）病因的10%左右，以中老年男性多见，目前文献中报告年龄最小者为11月龄，其患有左侧肾上腺嗜铬细胞瘤EAS[2]。
3.2EAS病因
多种肿瘤均可导致EAS。EAS肿瘤大多数源于APUD细胞（amineprecursoruptakeanddecarboxylationcells)，也称为神经-内分泌细胞，这些细胞多源于神经嵴外胚层，另外如类癌、甲状腺髓样癌、胸腺癌、胰岛细胞癌、胆管癌、燕麦细胞癌等也可引起EAS。肿瘤主要源于神经内分泌细胞，2000年以前有文献报告统计[1]EAS肿瘤包括小细胞肺癌（约45%）、胸腺类癌（约15%）、支气管类癌（约10%）、胰岛细胞癌（约10%）、其他类癌肿瘤（约5%）、嗜铬细胞瘤（2%）、卵巢腺癌（1%）等。TexasMDAnderson大学肿瘤中心实验室[3]对1979年至2009年期间诊断的43例CS-EAS患者进行回顾性分析：胸腔起源的肿瘤最常见，21例（48.9%）患者有胸腔内肿瘤，其中支气管良性肿瘤和小细胞肺癌为最常见原因，有4例（9.3%）患者的ACTH原因仍不清楚。关于儿童和青少年EAS，近年来相关报告逐渐增多，患儿年龄在11月龄至20岁，EAS肿瘤包括嗜铬细胞瘤[2，4]、胸腺类癌[5]、肝母细胞瘤[6]、恶性胰母细胞瘤[7]、胰腺腺泡细胞癌[8]、支气管肺癌[9]、肾母细胞瘤[10]、神经节细胞瘤[11]、尤文氏肉瘤[12]、卵巢类固醇细胞瘤[13]等，还包括一些良性肿瘤[3]。
3.3EAS发病机制
ACTH是脑垂体分泌的一种多肽类激素，其可促进肾上腺皮质组织增生以及皮质激素的生成和分泌，主要作用于肾上腺皮质束状带，刺激糖皮质类固醇的分泌，具有重要的生理作用。ACTH的生成和分泌受下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子以及皮质醇的反馈和负反馈调节。ACTH在生物合成过程中，是从鸦片样肽-促黑激素-促皮质激素原（简称POMC）转变而来，ACTH本身又可作为α-促黑激素（α-MSH)的前体，分泌过多可导致皮肤
色素沉着。ACTH除分布于垂体外，尚见于下丘脑、肾上腺髓质、肠道与胎盘等组织。
正常情况下，在肾上腺髓质、肠道与胎盘等非垂体组织内也可检测到POMCmRNA，但通常为800bp的短转录子，其转录活性由位于POMC基因的第3个外显子的下游启动子激活，由于转录子不包含指导POMC进入分泌通路的信号肽序列[14]，因此非垂体性POMC基因转录不会合成具有生物活性的POMC产物。分泌POMC的非垂体性肿瘤的POMCmRNA可达1150bp，与垂体的POMC表达相似，但非垂体性肿瘤合成POMC片段的生物活性低，所产生的ACTH较正常ACTH大。EAS患者的血ACTH前体/ACTH比值高达58：1，而ACTH依赖性CS患者的血ACTH前体/ACTH比值为5：1[15]。非垂体性肿瘤所合成的POMC也生成ACTH的小分子肽片段（见图）[1]。
对于异源性ACTH分泌，机体有免受过量激素影响而不产生症状的保护机制。如恶性肿瘤所含POMC的mRNA和多肽较垂体性肿瘤量更少，故不足以产生过量的ACTH；神经内分泌腺的肿瘤较垂体ACTH细胞活性低，故有效生成POMC和分泌多肽物质能力较低；POMC分解不完全，生成的ACTH片段不完整，生物活性低，即使有的肿瘤合成了大量的ACTH，却被降解为促肾上腺皮质素样中叶肽（CLIP）[16]，故机体不会产生ACTH过量的表现。这种保护机制可以解释本例患儿在恶性肿瘤多发转移晚期才出现满月脸、体重增加等皮质醇增多表现。
3.4EAS临床表现
3.4.1皮质醇增多症表现
主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病或为糖耐量异常、骨质疏松等。恶性程度相对较低或为良性肿瘤时，肿瘤生长慢、体积小、病情进展缓慢，肿瘤对机体的直接危害不大，容易出现典型CS表现。相反，肿瘤恶性程度越高，病情进展越快，CS表现越不明显；但过量皮质醇的盐皮质激素样作用所致的低血钾、碱中毒、高血压及糖耐量异常、水肿、肌无力、肌萎缩等症状往往很严重[17]。11β-羟类固醇脱氢酶作用缺乏或受抑制使皮质醇无法转化为可的松，盐皮质激素样作用从而发挥，低血钾可能与此相关[18]。
就本例患儿而言，从发现EAS到患儿死亡仅不足2个月时间，提示肿瘤恶性程度高，临床仅呈现出部分皮质醇增多的表现：体重增加、满月脸、低血钾，无多血质面容、高血压、糖耐量异常、肌萎缩、肌无力等表现。
3.4.2皮肤色素沉着表现
非垂体性肿瘤合成与分泌的POMC除降解成氨末端肽、连接肽、β-促脂激素（β-LHP）等外，还会进一步降解产生大量的黑素细胞刺激素[γ1-黑素细胞刺激素（γ1-MSH）和β-黑素细胞刺激素（β-MSH）]，导致皮肤色素沉着。本例患儿颈部、腋窝在短时间内即呈现色素沉着，似黑棘皮征。
3.4.3EAS肿瘤的相应表现
肿瘤可引起局部压迫症状，如胸腺类癌可引起腔静脉阻塞综合征，侵犯神经引起疼痛；小细胞肺癌可出现呼吸系统症状等。另外还可伴有贫血、恶病质、低热、乏力等全身表现。本例患儿在就诊过程中快速出现了恶病质、全身衰竭表现。
3.5EAS辅助检查
3.5.1实验室检查
电解质紊乱：低血钾、高血钠，可见于80%以上的患者。血常规：血细胞比容及血红蛋白升高、中性粒细胞比例升高。24h尿游离皮质醇（UFC）、17羟类固醇（17-OHCS）、17酮类固醇（17-KGS）明显升高。血皮质醇、ACTH浓度明显升高且昼夜节律消失，血皮质醇浓度一般为550~>5500nmol/L（20~>200μg/dL），血ACTH浓度一般超过20pmol/L（90pg/mL）。肾上腺来源的雄激素前体[脱氢表雄酮（DHEA）、硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）、17-酮皮质类固醇（17-KS）]水平对皮质醇和17-OHCS水平的比例升高。通常醛固酮水平正常，血浆肾素活性正常或轻度升高。
3.5.2影像学检查
大部分EAS肿瘤位于胸腔和腹腔内，部分在常规胸部X线摄影检查或CT扫描时可被发现。支气管类癌肿瘤通常较小，甚至在高分辨薄层CT扫描时也无法发现，MRI诊断肺部类癌肿瘤较CT更敏感。垂体CT、MRI检查无异常改变。由于高水平ACTH持续刺激肾上腺增生，双侧肾上腺可呈弥漫性增大，而大结节性增生不常见。111In-奥曲肽扫描可能发现隐性的体积很小的异源性ACTH瘤，故可做为查找隐性肿瘤的重要手段。2013年的一篇文献报告，1例9岁男童最后通过奥曲肽扫描被诊断患有肝脏内分泌神经肿瘤[19]，而超声和腹部MRI提示为肝血管瘤。还有报告显示，采用镓DOTATATEPET扫描可发现CT检查阴性患儿的病变部位[20]。
3.5.3病理学检查
非垂体性肿瘤与其他组织学起源相同的器官、组织之间的区别在于此类肿瘤含ACTH和ACTH前体，可通过免疫组织化学或在肿瘤提取物中测出ACTH和ACTH前体。电镜检查可发现细胞内分泌性颗粒。肾上腺通常呈弥漫性增生，无结节。
3.6EAS的诊断与鉴别诊断
3.6.1EAS的诊断依据
①基础皮质醇水平升高，并有相应皮质醇增多的表现；
②皮质醇分泌依赖ACTH刺激：血ACTH浓度升高；
③糖皮质激素负反馈作用受抑制：EAS呈自主性分泌，不受下丘脑-垂体-性腺轴的反馈调节，因此用大剂量地塞米松不能抑制血皮质醇水平和UFC、尿17-OHCS水平；
④下丘脑、垂体影像学检查无异常；
⑤切除肿瘤后，ACTH水平恢复正常且皮质醇过量的表现逐步缓解并消失；
⑥肿瘤体外培养时可以产生POMC，且ACTH免疫染色阳性；
⑦流经肿瘤的动脉与静脉血中激素水平差异显著，静脉血中激素水平远高于动脉血；可排除其他原因导致的皮质醇增多症；
⑧肿瘤细胞与同位素标记的氨基酸体外培养时，可以观察到POMC合成与分泌。岩下窦取血或同时联合去氨加压素刺激试验（IPSS）测定两侧ACTH水平在成人中广泛应用，有较大的鉴别价值[21]，而在儿童中难以被家长接受。
在上述诊断标准中，第①~④条可作为临床诊断的最低标准，后几条为确诊依据。就本例患儿而言，基础皮质醇明显增高及皮质醇节律紊乱，ACTH明显增高，下丘脑、垂体影像学检查无异常，以及同时发现多部位占位等，结合病理检查，可临床诊断为EAS肿瘤。
3.6.2EAS的鉴别诊断
CS：也表现为ACTH依赖性CS，临床多见。女性多于男性，儿童、青少年亦可患病。通常大剂量地塞米松可抑制CS的皮质醇分泌和UFC、17-OHCS的水平；而EAS常不被抑制。垂体MRI或CT显示垂体病变，可为垂体微腺瘤（直径<10mm）或ACTH大腺瘤，后者往往有头痛、视物模糊等垂体瘤占位的症状及视交叉受压迫的表现，少数为恶性肿瘤，可伴远处转移。对于大剂量地塞米松抑制试验的鉴别价值，Dias等[22]认为对儿童CS的鉴别意义不大，仍建议采用较小剂量地塞米松抑制试验（0.5mg，6h×48h）进行鉴别。
3.7EAS治疗
3.7.1手术治疗
手术治疗一般作为首选，尤其对于生长缓慢的支气管、胸腺类癌或嗜铬细胞瘤，通过手术切除肿瘤可治愈ESA。
3.7.2药物治疗
当无法找到肿瘤病灶时或无法进行手术治疗时，可应用药物治疗。Sharma等[23]仅用酮康唑或联合米托坦和（或）美替拉酮控制高皮质醇血症，以治疗4例被查到肿瘤的EAS患者，3~10年后患者获得长期持续（15~60个月）缓解。
皮质醇合成抑制剂的选择：常选用酮康唑片（0.2~1.8g/d，从小剂量开始，分3次口服），也可选用氨鲁米特（氨基导眠能，0.5~1.0g/d，分3次口服）、美替拉酮（0.4~1.0g/d，分次口服）。皮质醇合成抑制剂应用于儿童的经验较少，Kletter等[7]用酮康唑治疗1例3岁胰母细胞瘤EAS患儿，取得一定的疗效。由于上述药物抑制肾上腺皮质激素合成，可能导致肾上腺皮质功能减退，故一般需同时给予糖皮质激素替代治疗。
近年来也有应用作用于下丘脑-垂体的神经递质的药物，如生长抑素类似物奥曲肽（100~300μg/d，皮下注射，可分为2~3次）、血清素拮抗剂赛庚啶片（成人6~12mg/d）等，已获得一定的疗效。
糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮（RU486）（5~22mg·kg-1·d-1）也能控制CS的一些症状。
3.7.3对症治疗
低钾血症时予口服或静脉补充钾盐；对并发糖尿病者予积极控制血糖，可选胰岛素降血糖治疗。
3.8EAS预后
药物和手术治疗的进展已经提高了异位ACTH患者的整体生存率[23，24]，其预后依赖于原发肿瘤的情况，如小细胞肺癌患者预后最差，通常在诊断12个月内死亡（平均6~8个月），支气管癌患者预后最好，通常认为是中低度恶性。但是它们有恶性的潜能，并且可以转移。
More等[25]纳入法国18家三级医院1985年至2008年期间<20岁的EAS患者共10例，年龄14~20岁，7例患者被诊断患有分化良好的神经内分泌肿瘤（5例支气管类癌，1例纵隔淋巴结瘤，1例胸腺瘤），1例低分化胸腺癌，1例胸膜尤文氏肉瘤，1例肝脏巢状基质上皮瘤（NSET）。7例肿瘤经CT扫描和生长抑素受体闪烁扫描诊断，1例经荧光标记18-二羟基苯丙氨酸正电子激发X线断层扫描诊断，2例类癌患者起病隐匿，在随访过程中被诊断。岩下窦取样的患者均获得正确诊断。对于皮质醇增多症，8例患者中6例的保守治疗有一定疗效，仅2例患者行双侧肾上腺切除术。预后良好。9例行治疗性肿瘤切除术的患者尚存活且已获得治愈（中位随访时间：6.5年），1例死亡。
诊断和治疗是否及时，分泌源是否能找到，措施是否得当，这些同样影响患儿的预后。本例患儿的病理结果疑为原始神经外胚层肿瘤（primitiveneurotodermaltumour，PNET），PNET是一种较为罕见的高度恶性的神经系统肿瘤，为神经嵴衍生的较原始的肿瘤，主要由原始神经上皮产生，具有多向分化的潜能，预后差。
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