▼研究背景
距4价HPV
疫苗(Gardasil)上市已过去了十年,此疫苗被批准用于9-26岁青少年男女的HPV16、18相关生殖道及
肛门癌前病变及肿瘤,以及HPV6、11相关的生殖器疣及癌前病变的预防。
免疫接种时年龄越小,激活的抗体水平就越高,若~13岁接种,疫苗的效果在~4年后就能在人群中表现出差异。但由于HPV感染与癌前病变或
癌症间的时间间隔较长,必须有长期随访的证据支持。
在较大年龄的女性队列中,已证明了随访4、6年时疫苗的抗体反应、安全性、有效性。而对于本疫苗而言,低龄儿童(
性生活开始前,即HPV暴露前)队列的资料更加有价值。8年随访结果暂不支持进行增强免疫。
本研究为接种后随访10年结果,关注疫苗的免疫原性、安全性及有效性(同时关注HPV相关疾病及HPV感染状态)。
▼研究目的
描述4价人乳头瘤状病毒(4vHPV)疫苗在青春前期及青春期儿童中
注射后随访10年的结局数据。
▼研究方法
原始研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究,用于评估4vHPV疫苗的安全性和免疫原性。研究入组了1661名9-15岁未开始性生活的男孩和女孩,按2:1随机分为“早期免疫组(EVG)”和“追赶免疫组(CVG)”,分别按0、2、6月接受疫苗或安慰剂肌注,而CVG则在30、32、36月时接受了疫苗的注射,剂量与EVG相同。
所有最终接受了疫苗注射的青少年均被纳入长期随访(LTFU)研究,被试覆盖4大洲、9个国家的34个站点。
疫苗的免疫原性通过平均血清抗体滴度与疫苗覆盖的HPV亚型血清阳性百分比表示。疫苗的效果通过计算疾病终点、被覆盖亚型的持续感染终点发生率来评估(16岁之后,或进行性生活后才开始随访)。疫苗安全性通过严重不良事件来反映。
▼研究结果
1245人被纳入LTFU研究,65%入组者完成了10年随访(EVG 528例,CVG 275例)。
1.免疫原性
抗体反应于注射后7个月时达到高峰,而后在随访10年中缓慢下降。对于HPV-6、11、16,89%-96%的个体在疫苗注射10年后仍保持血清阳性状态。而HPV-18的血清阳性率相对低一些,且两种抗体测量方法结果差异较大(总IgG Luminex免疫分析 v.s 竞争性Luminex免疫分析)。
在第7个月时,青春前期儿童(9-12岁)的抗体滴度几何均数要比青春期儿童(13-16岁)高出38%-65%,在第10年的时候仍高出16%-42%。对性别进行分组,发现这一差异在女童中更加明显(第7个月,63%-94%;第10年,54%-73%),但在男童中仅于第7月看到显著差异(15%-44%)。
两组人群间、男女性别间在7个月、10年时均未见明显差异。
2.有效性
10年随访中,没有报道HPV-6、11、16、18相关的生殖器疣、宫颈和/或生殖器癌前病变、癌症。
持续感染方面,有10例发生≥6个月的疫苗覆盖类型HPV持续感染,其中2例持续≥12月。在这10例中,女性4例(HPV-16相关),EVG与CVG发病率均为0.3/100人年(EVG 95% CI 0.1–0.8,CVG 95% CI 0.0–1.5);男性6例(3例HPV-6,2例HPV-16,1例HVP-6合并HPV-16),EVG 5例,CVG 1例。2例持续至12月的均属EVG组,其中一例为HPV-16相关的女性,另一例为HPV-6相关的男性。
6月时,EVG持续感染发生率0.6/100人年(95%CI 0.2-1.5),CVG持续感染发生率0.4/100人年(95%CI 0.0-2.0)。
根据性别进行分组,发现对于没有被疫苗覆盖的HPV亚型,女童中发生了151例持续超过6个月的相关感染或相关疾病(EVG 90例,9.8/100人年;CVG 61例,14.5/100人年),而男童中发生了53例相关感染,均未发现外生殖器病变(EVG 34例,4.8/100人年;CVG 19例,5.3/100人年)。
值得关注的是,男性性伴侣更换率要高于女性。男性中,EVG和CVG两组无明显差异,而女性中CVG的更换率更高。
3.安全性
10年中,没有严重不良事件的报道。
▼研究结论
4vHPV的3针方案能够激活机体免疫反应,在临床上是有效的,同时10年随访发现其可被青春前期及青春期儿童耐受。以上长期随访结果支持在上述人群暴露于HPV风险之前进行免疫接种。