【微病例】糖原累积病Ⅰb型并发克罗恩病一例

2017-12-11 来源：中华儿科杂志标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：辅助检查：白细胞总数4.93×109/L，中性粒细胞计数3.29×109/L，血红蛋白70g/L，C反应蛋白>160mg/L；血糖2.67mmol/L；

　　患儿女，4岁，因“间断腹痛伴腹泻近1个月”入院。1个月前患儿间断出现腹痛、腹泻伴发热。腹痛多位于脐周，痛时多汗，持续数分钟，3～4次/d，伴水样腹泻2～3次/d，无黏液血便，无果酱样便。发热时热峰为39℃左右，1～2次/d，呈弛张热型，不伴有寒战、畏寒。无呕吐、恶心等。外院经短期抗感染治疗，症状可暂时好转。停药后症状反复出现。发病1个月来，体重减轻4kg。

　　既往患儿3月龄时出现反复惊厥、呕吐等症状，外院怀疑为糖原累积病(GSD)，调整为无乳糖奶粉。2岁2月龄时，因低血糖、频繁呼吸道和消化道感染，于上海某医院行基因检测，发现患儿携带SLC37A4基因复合杂合突变(图1)，最终确诊为糖原累积病Ⅰb型(GSDⅠb)。确诊后给予生玉米淀粉治疗，感染发生时给予重组人粒细胞集落刺激因子(G－CSF)治疗。

　　图1患儿及其父母SLC37A4基因测序结果(A、B：患儿；C：母亲；D：父亲)箭头所示，A：患儿第二外显子检测到c.310insT杂合突变，来源于母亲；B：患儿第八外显子检测到c.1014_1120del107杂合突变，来源于父亲

　　入院体检：身高99.7cm(Z积分＝－2.14)，体重13.8kg(Z积分＝－1.93)。神志清，反应可，咽稍红，口腔右下颊黏膜可见0.5cm×1.0cm深溃疡，颈软，双肺呼吸音粗，未闻啰音，心率104次/min，律齐，未闻及杂音。腹膨隆，脐周部轻压痛，无反跳痛，无肌紧张。右锁骨中线肝脏肋下3cm，肝脏剑突下2cm，质韧，无明显触痛，表面光滑，脾肋下未触及。肛门及外生殖器无异常。

　　辅助检查：白细胞总数4.93×109/L，中性粒细胞计数3.29×109/L，血红蛋白70g/L，C反应蛋白>160mg/L；血糖2.67mmol/L；尿酸4371μmol/L；乳酸6.94mmol/L；红细胞沉降率78mm/1h。可见患儿除GSDⅠb导致的代谢紊乱表现外，还存在贫血及红细胞沉降率增快、C反应蛋白增高等非特异性炎症指标异常。而粪常规、粪便培养、粪便寄生虫及粪便难辨梭菌毒素均为阴性。胃镜提示：十二指肠球炎、慢性浅表性胃炎。结肠镜提示：自结肠脾曲至回盲部，肠黏膜水肿明显，可见节段性纵行深溃疡，溃疡周围黏膜明显水肿、增厚呈铺路石样改变(图2)。病变结肠病理提示：淋巴细胞及浆细胞炎性细胞间质浸润(图3)。小肠核磁共振显示：右下腹回肠节段性肠壁增厚，黏膜面增厚，呈凹凸不平溃疡改变。黏膜层和浆膜层呈水肿改变(图4)。

　　图2患儿结肠镜内镜图(A、B均为升结肠段)：A：可见一处节段性深溃疡；B：可见溃疡及其周围黏膜明显水肿、增厚呈铺路石样改变

　　图3患儿结肠黏膜病理片：可见淋巴细胞及浆细胞炎性细胞间质浸润(HE染色，A：×40，B：×100，C：×400)

　　图4患儿小肠核磁共振图像A：冠状面T2SSFSE序列，右下腹回肠肠壁增厚，在T2W上，肠段可见分层征象，肠壁三层结构显示清晰，黏膜面增厚，呈凹凸不平溃疡改变；B、C：冠状面2DFIESTA，右下腹回肠肠壁增厚伴肠系膜增大；D：冠状面LAVA增强，右下腹病变回肠病变肠段明显强化，可见黏膜层及浆膜层强化明显，黏膜下层水肿，呈低信号

　　诊断：克罗恩病(Crohn′sdisease)(A1L3L4aB1，PCDAI评分50分)，GSDⅠb型。

　　治疗与转归：患儿入院后少食多餐，给予生玉米淀粉改善代谢紊乱，予G－CSF治疗(5μg/kg，皮下注射，每天1次)。确诊后给予美沙拉嗪缓释颗粒(250mg/次，口服，每天4次)减轻肠道炎症。腹痛及腹泻明显好转。出院后，嘱患儿继续口服美沙拉嗪，并注射G－CSF，至少每周2次。后曾因未规律进行G－CSF注射治疗，腹痛再次发作。经规律进行重组人G－CSF注射治疗，2次/周，随访至今未再出现腹痛症状。

　　讨论

　　GSDⅠb是由于编码葡萄糖－6－磷酸转移酶的基因SLC37A4的突变引起该酶缺陷导致葡萄糖－6－磷酸不能转运至微粒体内并分解为葡萄糖[1]，使糖原累积于肝脏引起一系列代谢紊乱。同时因SLC37A4在造血祖细胞中高表达对髓系祖细胞影响明显[2]：除导致中性粒细胞数目缺乏，还导致粒细胞功能功能障碍，例如细胞趋化性、钙动员、呼吸爆发和白细胞吞噬等功能受损[3]。

　　本例患儿2岁时已明确诊断为GSDⅠb，此次因反复口腔溃疡、腹痛、腹泻等消化道症状就诊，伴发热及贫血症状，除代谢紊乱表现外其非特异性炎症指标均增高，但消化道感染病原学检测均阴性，排除感染因素后考虑其存在非感染性的肠道炎症。克罗恩病是一种非特异性慢性胃肠道炎症，临床表现为腹痛、腹泻、瘘管和肛门病变，多有不同程度体重下降、生长迟缓和全身症状(如发热、贫血等)[4]。且该患儿结肠镜下可见节段性纵行深溃疡及铺路石改变，小肠核磁共振提示回肠溃疡，均符合克罗恩病内镜下的表现及病变特点。近些年研究提示6岁之前发病的称为极早发型炎症性肠病(IBD)，其中一部分是单基因突变所导致的免疫缺陷和免疫失衡疾病合并的肠道表现，这其中就有导致GSDⅠb的SLC37A4基因[5]。

　　目前认为GSDⅠb并发IBD的机制是由于中性粒细胞功能障碍及数量减少，导致肠道易受致病菌或肠道共生菌的感染，从而引起肠道的慢性炎症最终导致了IBD[6]，与传统IBD发病机制有较大区别，因此针对其治疗有着不同之处。由于患儿本身的免疫缺陷，并不建议使用糖皮质激素和抗肿瘤坏死因子单克隆抗体，因为这种治疗不仅增加了感染的风险，而且使用糖皮质激素也增加患儿代谢紊乱的风险。对于活动度不高的患儿，可以通过口服美沙拉嗪缓解肠道炎症。通过规律应用G－CSF治疗对合并克罗恩病的患儿多有较好疗效。规律应用G－CSF在预防反复感染的同时可防止或延缓IBD的发生[7]。

　　目前国内尚缺乏相关GSDⅠb并发IBD的病例报道，国外相关研究发现GSDⅠb患儿易发生IBD，部分提及约77%GSDⅠb[8]可并发IBD。随着对GSDⅠb的诊断及治疗认识的不断提高，我国GSDⅠb患儿的生存率大大提高，此类患儿今后IBD的发生可能性将大大增加。由于大多数患儿的消化道症状缺乏特异性，同时该病本身易并发感染，当腹泻、口腔炎等情况出现时，往往导致漏诊。因此对于确诊为GSDⅠb的患儿，若反复出现相关消化道症状时，需完善内镜、影像学、组织病理等相关检查以明确是否合并IBD。并予相应治疗，以提高患儿的生存率和生活质量。