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B型肠神经元发育不良的临床病理分析

2017-08-17 来源:中国小儿急救医学  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:对B型肠神经元发育不良的诊断标准应严格掌握,临床上必须有典型巨结肠类缘病的表现,病理形态上具有巨神经节、孤立或异位神经节细胞、肠壁神经节细胞数目增多,并排除其他原发性因素后,才能诊断为B型肠神经元发育不良。
  对9例B型肠神经元发育不良患儿的临床病理特征进行分析,患儿年龄3个月~1岁,平均7.8个月,男女比为5∶4,均表现为便秘及腹胀进行性加重;标本进行全层肠段取材,常规制片,行HE和免疫组织化学染色,观察肠神经元及神经节细胞形态和数量的变化。
 
  结果
 
  本组病例狭窄肠段肠壁肌间神经节细胞数明显增多,神经节细胞密度增高,可见巨神经丛及孤立或异位神经节细胞,近端肠段肠壁肌间神经节细胞数量和密度正常,未见巨神经丛及孤立或异位神经节细胞,形态符合B型肠神经元发育不良的诊断标准,结合临床表现,可诊断为B型肠神经元发育不良。
 
  结论
 
  对B型肠神经元发育不良的诊断标准应严格掌握,临床上必须有典型巨结肠类缘病的表现,病理形态上具有巨神经节、孤立或异位神经节细胞、肠壁神经节细胞数目增多,并排除其他原发性因素后,才能诊断为B型肠神经元发育不良。
 
  巨结肠类缘病的临床症状和体征酷似先天性巨结肠,其病理类型较多,且钡剂灌肠及肛管测压也难以区别,因此,在诊断和治疗上常与先天性巨结肠相混淆,导致治疗效果不满意。1971年瑞士病理学家Meier-Ruge[1]首次描述结肠神经元性发育异常的病理现象,此后发现病变也可出现在小肠,即易名为肠神经元性发育不良(intestinalneuronaldysplasia,IND),从此人们对类缘病的认识更加深入。目前国内外普遍认为IND是一种独立的病理组织学类型,按其病理组织学及临床特点分为IND-A和IND-B两型[2,3]。IND-A型属于先天性交感神经发育不良,表现为新生儿期急性小肠结肠炎,病情危重,且仅占IND全部病例的5%以下,而IND-B型不仅临床较常见,且病变复杂,在临床上与先天性巨结肠难以鉴别,但二者的治疗及预后不同。本文旨在探讨IND-B型的临床病理特征和诊断,以便更好地指导临床工作。
 
  1资料与方法
 
  1.1临床资料
 
  收集2004年1月至2014年8月在我院手术治疗的IND-B型病例共9例,患儿年龄3个月~1岁,平均7.8个月,男女之比为5∶4,均表现为便秘、腹胀进行性加剧,钡剂灌肠发现远端结肠或直肠狭窄段和近端结肠扩张段,疑为先天性巨结肠或类缘病(图1),24h腹部X线平片可见钡剂残留;9例直肠肛管测压中5例直肠肛管松弛反射阴性,1例直肠肛管松弛反射阳性,3例未行直肠肛管测压检查。所有患儿均行腹腔镜下经肛门拖出广泛结肠切除术治疗,术后病理报告均为IND-B型。
 
  图1大肠钡剂造影
 
  1.2方法
 
  标本经常规固定、包埋,4μm连续切片,行HE染色,并应用免疫组织化学SP方法进行检测,神经丝蛋白、S-100蛋白和神经元特异性烯醇化酶(neuron-specificenolase,NSE)抗体(克隆号分别为RM20,S1,5E/2)及SP试剂盒均购自福州迈新生物技术有限公司,抗体浓度1∶100,实验严格按照标准程序操作,并设阳性、阴性对照。
 
  2结果
 
  本组9例IND-B型标本,其结肠或直肠肠管均呈铅管样狭窄,镜下见肌壁间神经丛及神经节细胞数目明显增多,节细胞密度增高(图2A);可见肌间及黏膜下层巨神经丛(神经节细胞数≥7个/1个神经丛)(图2B)。巨神经丛内神经节细胞多呈固缩改变,胞体变小,胞质、胞核浓缩,核仁不明显,甚至不见胞核。免疫组织化学染色可见神经节细胞NSE呈明显阳性反应,低倍镜下呈黄褐色小团块,高倍镜下可见黄褐色深染的神经节细胞胞质,其间可见圆形的细胞核,神经丛中雪旺细胞和周围星形细胞NSE呈阴性反应。神经丛及神经纤维神经丝蛋白阳性。神经节细胞S-100蛋白无免疫反应性,从而表现为深染的神经丛中一细胞状“空白区”,在高倍镜下很易识别。另外,在黏膜下层近黏膜肌层处可见无明显神经纤维及神经胶质细胞伴随的孤立神经节细胞。
 
  图2肠神经元性发育不良病理图片(HE染色)
 
  3讨论
 
  1886年Hirschsprung首次提出先天性巨结肠的病因在于直肠及乙状结肠神经元缺乏,先天性巨结肠一直被认为是小儿便秘的首要原因。1971年瑞士病理学家Meier-Ruge[1]首次描述结肠神经元性发育异常的病理现象(后来改称为IND),从而揭开小儿便秘病因研究的新里程。因IND临床症状酷似先天性巨结肠,故被称为巨结肠类缘病。有学者指出,临床上类似先天性巨结肠的除IND外,还有肌源性异常和代谢性疾病等,均可归为慢性假性肠梗阻的范围,因此,巨结肠类缘病仅是对现象的描述,该名称过于笼统、欠确切,并提议“肠神经(元)分布异常,肠神经发育异常”用于概括肠神经元异常性疾病,“肠神经元性发育不良”特指IND[4]。IND有相当一部分病例术前影像学检查即可做出诊断[5]。术中先行全层肠壁活检,送冰冻病理切片,经病理确诊,临床上一般即行腹腔镜下经肛门拖出广泛结肠切除术治疗,手术后效果良好[6]。
 
  先天性巨结肠类缘病广义上可分为神经节细胞正常群与神经节细胞异常群两大类,狭义的巨结肠类缘病为后者,包括肠壁内神经节细胞的数量及大小的异常,又可再分为节细胞减少症、IND、节细胞未成熟及其他,并将先天性巨结肠归为概括肠神经元异常性疾病未发育型。巨结肠类缘病可单独存在,也可合并先天性巨结肠。在多种巨结肠类缘病中,IND-B型占有重要地位,其不仅类型复杂,可独立或与先天性巨结肠、神经节细胞减少症、节细胞发育低下等合并存在;同时其病理形态多样;临床表现与先天性巨结肠极为相似;放射学检查也缺乏特征。有学者报道,IND病例仅3/4有肛门内括约肌松弛反射消失或不典型[4],因此,仅凭临床及直肠检查不能诊断,必须通过病理组织学检查并结合临床才能确诊。本组9例患儿均为IND-B型。Meier-Ruge等[7]提出IND病理诊断4项标准:(1)黏膜下和肌间神经丛增生,形成巨大神经丛;(2)黏膜固有层及黏膜肌间可见到孤立神经节细胞;(3)黏膜固有层及环肌层内显示,胆碱酯酶活性的副交感神经纤维增生;(4)肌间神经丛交感神经发育不全或无发育(IND-A型)。其中神经节细胞增多是IND出现的最恒定的病变。本组资料显示,IND-B型的病理形态学特征在于病变肌间的壁内神经节细胞数量的异常增多及巨神经丛形成,在肌间神经丛表现更为明显,由于不存在神经元的发育不成熟,因而神经节细胞的计数、密度及巨神经丛对于常规制片判断IND-B型至关重要,做NSE免疫组织化学染色以发现黏膜固有层或(和)黏膜肌内异位或孤立神经细胞可更加明确诊断。最权威经典的当属1983年Fadda等[8]的报道,作者回顾性研究了有十年随访记录的IND61例,将其分为3型,其中第2型最多见,临床上表现为结肠动力缺失伴巨结肠形成,病理上为黏膜下神经丛受累;第1型为交感神经受累,临床上表现为肠管呈铅管样、溃疡性结肠炎伴大便出血,同时发现IND的发病率与先天性巨结肠相似。Banani等[9]报道215例先天性巨结肠根治术后患儿,20例复发(9.3%),9例行直肠后肌层切开得以改善,另11例再次行根治术,术后病理证实为IND。综上所述,IND在先天性巨结肠及其类缘病中占有重要的临床意义。
 
  本组对9例IND-B型进行常规病理形态学、NSE及S-100蛋白免疫组织化学染色观察,NSE系糖酵解途径中的催化酶,不存在于神经以外的组织,因此,通过免疫组织化学NSE染色,在正常儿童或非先天性巨结肠患儿(如巨结肠类缘病)的标本,神经节细胞能较明显地与周围细胞区分开。S-100蛋白是标志含有S-100蛋白的神经胶质细胞,神经节细胞S-100蛋白呈阴性反应,神经纤维呈阳性反应。因此在正常情况下,可见棕褐色的神经纤维有圆形的空白区,而先天性巨结肠标本无此空白区。通过NSE或S-100免疫组织化学染色使得不成熟的神经元较好地显示出来,并对其数量可以作出判断。本组经NSE及S-100蛋白免疫组织化学染色结果显示,神经节细胞NSE呈明显阳性反应,低倍镜下呈黄褐色小团块,高倍镜下可见黄褐色深染的神经节细胞胞质,其间可见圆形的细胞核,神经丛中雪旺细胞和周围星形细胞NSE呈阴性反应。NSE阳性神经纤维呈黄褐色,在低倍镜下可见纤维束细长。神经节细胞S-100蛋白无免疫反应性,从而表现为深染的神经丛中一细胞状“空白区”,从而能够更清楚地观察巨神经丛和神经节细胞。殷敏智等[10]报道,联合蛋白基因产物9.5、组织蛋白酶D和钙视网膜蛋白免疫组织化学染色能辅助病理诊断IND。有文献报道,IND有其独特的超微结构特点,电镜下IND病变神经元结构与正常神经元不同,胞质内神经内分泌囊泡减少或缺乏,伴有核染色质边聚现象[11]。
 
  本组观察表明,IND-B型的诊断主要根据病理特征而定,同时应熟悉不同年龄正常儿童肠神经节细胞的形态和数量才能得出诊断。对于小儿发生的慢性便秘、腹胀、肛门内括约肌松弛反射消失或不典型、曾有过先天性巨结肠根治术病史时,应考虑为IND-B的可能;若病变肠管发现单位长度内神经节细胞数增多,可见巨神经丛,而其内神经节细胞明显固缩改变,黏膜肌层内外侧可见孤立神经节细胞,黏膜固有层或肌层可见异位神经丛,结合临床病史,可以诊断为IND-B型。反之,若缺乏典型的临床表现,即使形态学上符合上述特征,对IND-B型的诊断仍需慎重。
 
  IND的鉴别诊断包括:(1)先天性巨结肠。这是小儿外科常见病,临床上出现腹胀或便秘,病理上病变肠段缺乏壁内神经节细胞是其主要特征,并缺乏正常的壁内神经丛,由一种粗大、有膜的、HE染色较致密的神经纤维束替代。研究表明其为外源性胆碱能神经纤维大量增殖而来[2,3],它与正常细而无膜、疏松的壁内神经丛在常规HE染色下极易区分。根据此病理特征,先天性巨结肠的诊断不难。(2)神经节细胞减少症。其临床表现为严重便秘与假性肠梗阻,诊断应以全层活检为准。病理学改变表现为肌间神经丛中神经节细胞明显减少,同时黏膜下神经丛中也如此。(3)神经节细胞未成熟。对于出生后第1年不作此诊断,因出生后24个月内未成熟神经细胞可呈中度成熟,形态与功能上达正常约需3~4年。出生后第2年以后“未成熟”指神经节细胞大小<50%正常对照组,又称为“发育低下”。病理上表现为节细胞发育小、胞质少、单个突触,而神经节无明显变化。
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