N端脑利钠肽前体在川崎病急性期的变化及临床价值

　　监测川崎病(KD)患儿急性期血浆N端脑利钠肽前体(NT-proBNP)变化，研究其与冠状动脉损害(CAL)高危因素的相关性，探讨血NT-proBNP诊断KD及早期预测CAL的临床意义。

 

　　方法

 

　　选取2014年11月至2015年11月我院儿科及PICU收治的64例KD患儿为研究对象，典型川崎病(TKD)43例(占67.2%)，不完全型川崎病(IKD)21例(占32.8%)；选取同期在本院儿科住院伴有发热的呼吸道感染患儿45例作为对照组。64例KD患儿根据冠状动脉有无损害分为冠状动脉损害(CAL)组22例和无冠状动脉损害(nCAL)组42例，测定血浆NT-proBNP水平并行常规检查，KD急性期患儿行心脏超声检查。比较各组患儿血浆NT-proBNP水平的变化，并对NT-proBNP值进行受试者工作特征曲线分析，获得预测CAL的最佳临界值。采用Pearson相关分析，探讨NT-proBNP与其他高危生化指标间的相关性。

 

　　结果

 

　　对照组患儿血NT-proBNP为(559.7&plusmn;202.1)ng/L，TKD组为(982.1±335.4)ng/L，IKD组为(1103.4±357.4)ng/L，三组间差异有统计学意义(F＝32.646，P＝0.000)，TKD组与IKD组比较差异无统计学意义(P＝0.127)；TKD组、IKD组明显高于对照组(P＝0.000)。nCAL组血NT-proBNP为(914.7±257.6)ng/L；CAL组为(1237.3±428.4)ng/L，与对照组比较三组间差异有统计学意义(F＝45.816，P＝0.000)；nCAL组明显高于CAL组(P＝0.000)。CAL组患儿血谷丙转氨酶高于nCAL组，白蛋白、血钠明显低于nCAL组，差异有统计学意义(P<0.05)。CAL组血NT-proBNP与白细胞计数、CRP、ALT均呈正相关(r＝0.251，P＝0.003；r＝0.410，P＝0.002；r＝0.465，P＝0.001)，与白蛋白、血钠水平均呈负相关(r＝－0.387，P＝0.012；r＝－0.346，P＝0.018)。以NT-proBNP925.95g/L为截断值预测CAL，曲线下面积为0.780，敏感度81.8%，特异度76.2%。

 

　　结论

 

　　急性期血浆NT-proBNP水平不仅有助于KD的诊断，而且具有良好的预测CAL的价值。

 

　　川崎病(Kawasakidisease，KD)是儿童时期较为常见的自身免疫性血管炎综合征，易发生冠状动脉损害(coronaryarterylesions，CAL)，主要损害为冠状动脉瘤，发生冠状动脉狭窄与血栓，严重的可引起心肌梗死。目前，对KD尚缺乏特异性的诊断指标，主要依据临床表现。近年研究报道KD患儿急性期血浆中脑利钠肽(brainnatriureticpeptide，BNP)水平明显升高，可能成为诊断KD的生化指标[1]。本研究通过检测KD患儿急性期N端脑利钠肽前体(NT-proBNP)水平及相关生化指标，研究NT-proBNP在KD诊断中的临床价值及预测CAL的临床意义。

 

　　1对象与方法

 

　　1.1对象及分组

 

　　选取2014年11月至2015年11月我院儿科及PICU收治的64例KD患儿为研究对象，排除其他发热性疾病。其中典型川崎病(TKD)43例(占67.2%)，不完全型川崎病(IKD)21例(占32.8%)；男35例，女29例；年龄3个月～8岁，平均(2.3±1.5)岁，年龄<1岁12例(18.8%)。选取同期在本院儿科住院伴有发热的呼吸道感染患儿45例作为对照组，排除呼吸道感染已引起心肌损害、肺动脉高压及右心衰竭、器质性心脏病、有川崎病病史及心肺肾或其他系统慢性病史的患儿。64例KD患儿根据冠状动脉有无损害分为CAL组22例和无冠状动脉损害(nCAL)组42例。

 

　　本研究遵循西北妇女儿童医院医学伦理委员会的伦理学标准并得到委员会的批准，取得研究对象的知情同意。

 

　　1.2诊断标准

 

　　川崎病诊断标准参照2005年日本川崎病研究委员会第5次修订标准[2]：(1)发热≥5d；(2)双眼结膜充血(无渗出物)；(3)唇及口腔改变：口唇绛红、皲裂、杨梅舌、弥漫性充血；(4)皮肤改变：多形性红斑、皮疹；(5)肢体改变：(急性期)手掌、足底及指(趾)端潮红、硬肿，(恢复期)指趾端甲床及皮肤移行处膜样脱皮；(6)颈部非化脓性淋巴结肿大，单侧，直径>1.5cm。具备以上6项中至少5项；或具备6项中4项，且超声心动图发现冠状动脉瘤或冠状动脉扩张者即可诊断。IKD诊断标准参照2004年美国儿科学会及美国心脏病学会联合制定的IKD诊断治疗指南[3]：不明原因发热>5d，伴有其他诊断标准5项中的2项或3项，且超声心动图异常，同时除外其他疾病，则诊断IKD。若早期无超声心动图异常，符合KD其他诊断标准5项中2或3项，检测红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、外周血、肝功能、血浆白蛋白、尿常规等变化，有助于IKD的诊断。

 

　　CAL标准：依据心脏彩超检查结果：(1)小于5岁儿童冠状动脉主干直径>3mm，5岁及5岁以上儿童>4mm；(2)冠状动脉局部内径较邻近处明显扩大(≥1.5倍)；(3)冠状动脉内径z值≥2.0，左冠状动脉与主动脉瓣环比值>0.21和(或)右冠状动脉与主动脉瓣环比值>0.17。满足以上任一项均认为CAL[4]。

 

　　1.3方法

 

　　所有研究对象于入院当天抽取静脉血2ml，应用酶联免疫荧光分析技术测定血浆NT-proBNP水平；并行常规检查，包括血常规、CRP、ESR、肝肾功能、电解质等，KD急性期行心脏超声检查，重点检查心脏血管情况。

 

　　1.4统计学处理

 

　　采用SPSS18.0统计学软件进行数据处理。正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示，三组间样本均值比较采用单因素方差分析，两组样本均数比较采用独立样本t检验，变量间关系用Pearson相关分析。对NT-proBNP值进行受试者工作特征曲线(ROC)分析，获得诊断CAL的最佳临界值，以P<0.05为差异有统计学意义。

 

　　2结果

 

　　2.1三组患儿性别和年龄构成比较

 

　　TKD、IKD与对照组三组患儿在性别构成、年龄方面差异无统计学意义，见表1。

 

　　2.2急性期KD患儿血NT-proBNP的变化

 

　　三组患儿血NT-proBNP差异有统计学意义(P<0.05)，TKD组与IKD组比较差异无统计学意义(P>0.05)；TKD组、IKD组与对照组比较差异有统计学意义(P均<0.05)，见表1；nCAL组血NT-proBNP为(914.7±257.6)ng/L；CAL组为(1237.3±428.4)ng/L，与对照组比较三组差异有统计学意义(F＝45.816，P＝0.000)；nCAL组和CAL组明显高于对照组，CAL组明显高于nCAL组(P<0.05)。

 

　　2.3急性期CAL组和nCAL组患儿血清学指标比较

 

　　两组患儿年龄、白细胞计数、中性粒细胞计数、CRP及ESR差异无统计学意义(P>0.05)；CAL组患儿谷丙转氨酶高于nCAL组，白蛋白、血钠明显低于nCAL组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

 

　　2.4CAL患儿血浆NT-proBNP与血清学指标的相关性分析

 

　　CAL患儿血NT-proBNP与白细胞计数、CRP、ALT均呈正相关(r＝0.251，P＝0.003；r＝0.410，P＝0.002；r＝0.465，P＝0.001)，与白蛋白、血钠水平均呈负相关(r＝－0.387，P＝0.012；r＝－0.346，P＝0.018)。NT-proBNP与中性粒细胞计数、血小板、ESR未见显著相关性(r＝0.203、P＝0.075；r＝－0.172、P＝0.090；r＝－0.049，P＝0.692)。

 

　　2.5NT-proBNP预测CAL的价值

 

　　NT-proBNP预测CAL的ROC曲线下面积为0.780，见图1。以NT-proBNP＝925.95g/L为截断值预测CAL，敏感性81.8%，特异性76.2%，阳性预测值66.7%，阴性预测89.2%。

 

　　图1NT-proBNP预测CAL的ROC曲线

 

　　3讨论

 

　　川崎病是主要发生在婴幼儿时期的全身性血管炎，其最大危害是并发CAL，导致冠状动脉栓塞、狭窄、扩张、动脉瘤，甚至猝死[5，6，7]。因此KD的早期诊断和及时治疗尤为关键。BNP是主要由心室肌细胞分泌的一种肽类神经激素，在心肌细胞缺血缺氧、心室壁张力增加、炎症因子等刺激下，心室肌细胞合成前脑利钠肽原(pre-proBNP)，后者被切下分成两段，一段信号肽，另一段为脑利钠肽原(pro-BNP)，进一步裂解为NT-proBNP与BNP，两者以1∶1比例在血浆存在，但NT-proBNP半衰期长，稳定性更高，适合于临床监测。

 

　　国内外系列研究发现，NT-proBNP在KD患儿急性期明显升高，是诊断KD的可靠生化指标[8，9，10]。特别是对于IKD患儿，NT-proBNP是重要的辅助诊断指标。Cho等[11]研究发现，KD患儿血浆NT-proBNP较CRP具有更高的特异性，可以作为辅助诊断KD的新指标。其机制可能是川崎病患儿早期免疫系统高度活化，局部心肌的炎性损伤及大量炎症因子刺激心室肌细胞合成分泌NT-proBNP增加。本研究结果提示，KD患儿血浆NT-proBNP水平明显高于对照组；血浆NT-proBNP水平和临床症状的典型与否无关。柳颐龄等[12]的研究结果也表明急性期KD患儿血浆NT-proBNP水平与一般感染性患儿相比显著升高。卢慧玲等[13]指出，TKD与IKD患儿急性期血浆NT-proBNP水平升高，两者之间差异无统计学意义。

 

　　目前尚无证据表明哪种指标可以预测KD患儿发生CAL的风险，但研究表明多个高危因素有助于提示风险的发生。高危因素包括发病年龄小于1岁、白细胞计数高于20×109/L、CRP增高明显、低蛋白血症、发热时间长、低钠血症、肝酶水平升高及高密度胆固醇水平降低等[14，15，16]。本研究发现，CAL组患儿谷丙转氨酶较nCAL组高，而白蛋白、血钠明显低于nCAL组，表明谷丙转氨酶、白蛋白、血钠和CAL发生有关；研究同时提示KD患儿血浆NT-proBNP与白细胞计数、CRP、谷丙转氨酶均呈正相关，与白蛋白、血钠水平均呈负相关。NT-proBNP和CAL的多个高危因素有关，由此推测NT-proBNP水平利于早期预测CAL的发生。

 

　　Kaneko等[17]研究发现，KD患儿发生CAL者急性期血浆NT-proBNP水平显著高于nCAL者，以NT-proBNP≥1000ng/L为截断值预测CAL，敏感性及特异性分别为68%、83%。本研究监测CAL患儿血浆NT-proBNP水平并进行ROC曲线分析，曲线下面积为0.78，准确性较高，NT-proBNP截断值为925.95ng/L预测CAL，敏感性为81.8%，特异性达到76.2%，阳性预测值66.7%，阴性预测值89.2%，NT-proBNP对于预测CAL的发生有重要临床意义。新近国外的研究也提示冠状动脉受累的CAL患儿血浆NT-proBNP明显高于nCAL患儿，NT-proBNP预测冠状动脉受累的敏感性为95%，特异性达到85%[18]。

 

　　综上所述，急性期血浆NT-proBNP水平不仅有助于川崎病的诊断，而且具有良好的预测KD合并CAL的价值。密切监测有利于KD患儿的早期诊断，及时治疗，同时对于预后的判断也有重要意义。