促性腺激素释放激素拮抗剂方案在辅助生殖领域中使用的专家共识！

　　促性腺激素释放激素拮抗剂方案在辅助生殖领域中使用的专家共识！

　　促性腺激素释放激素（gonadotropinreleasinghormone，GnRH）是下丘脑分泌产生的神经激素，是由10个氨基酸组成的肽类激素，主要生理作用是使LH释放，也能使FSH释放，对脊椎动物生殖的调控起重要作用。

　　GnRH类似物包括促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropinreleasinghormoneagonist，GnRH-a）和促性腺激素释放激素拮抗剂（gonadotropinreleasinghormoneantagonist，GnRH-ant）。

　　GnRH-a是GnRH的十肽类似物，可与垂体GnRH受体结合，促进FSH及LH释放，持续应用可抑制垂体促性腺激素（Gn）和卵巢性腺激素的合成和释放；而GnRH-ant主要由于在GnRH十肽的第6号和第8号氨基酸位点上进行了修改，使半衰期延长，与垂体的GnRH受体结合但不发挥生物学活性，可完全阻断内源性GnRH的作用，使血清中的FSH、LH水平迅速下降、LH峰不能出现。

　　GnRH-at与GnRH-a相比，优点是无“点火（flare-up）”效应，能快速抑制内源性LH释放，不需要垂体脱敏，故Gn用量较GnRH-a周期少；另外，GnRH-ant促排卵周期中可采用GnRH-a代替hCG诱发排卵，可减少卵巢过度刺激综合征（ovarianhyperstimulationsyndrome，OHSS）的发生。

　　近年来，GnRH-ant在辅助生殖治疗中临床应用的需求逐渐加大，但多数临床医师使用初期经验不足，学习曲线长，亟待技术指导和规范。因此，由中华医学会生殖医学分会组织国内经验丰富的专家共同讨论，拟定了本共识，推荐给临床工作者参考。

　　GnRH-ant方案在ART中使用的专家共识

　　一、GnRH-ant的使用方案

　　促排卵中使用的GnRH-ant方案，根据其开始使用的时间分为固定（fixed）方案和灵活（flexible）方案。凡是有体外受精（invitrofertilization，IVF）或卵母细胞胞质内单精子注射法（ICSI）指征、需要进行促排卵的患者，都可以使用GnRH-ant抑制早发LH峰出现。

　　在两种方案的使用上，固定方案多适用于正常卵巢反应患者，灵活方案更多地用在异常卵巢反应(卵巢反应慢或低反应)的患者中，以减少早使用GnRH-ant产生的不良反应。

　　1.固定方案：

　　根据既往随机对照研究（RCT）和荟萃分析的结果，固定方案倾向于在Gn使用第5或6天开始加用GnRH-ant250μg，每天1次至hCG“触发（trigger或administration）”日（包括hCG触发日；hCG触发日又即hCG注射日）。

　　该方案在使用中的优点是，既可以有效控制早发LH峰，又可以减少患者的就诊次数，简化方案，同时获得与GnRH-a长方案类似的获卵数、优质胚胎率和临床妊娠率。

　　2.灵活方案：

　　文献报道，灵活方案中开始添加GnRH-ant的时间，可以于优势卵泡直径在14或15mm时，也可以在优势卵泡直径>12mm和血清雌二醇>300pg/ml（1pg/ml=3.66pmol/L）时，目前尚无统一标准。灵活方案在给予hCG进行触发时的主要依据倾向于以卵泡直径为主，血清雌激素水平仅作为第二参考。

　　该方案的优点是对估计可能出现异常卵巢反应的患者，可以减少GnRH-ant的使用量，减少卵巢刺激时间，同时降低OHSS的发生风险。与固定方案相比，在使用中出现LH峰的可能性增大，有可能使子宫内膜长时间暴露在高雌激素和高LH的作用下，使子宫内膜容受性下降，因此可能会降低临床妊娠率。

　　二、GnRH-ant方案的疗效

　　在辅助生殖领域，IVF控制性促排卵过程中Gn的使用促使多个优势卵泡生长发育，20%的患者在主导卵泡未达到用hCG触发的径线时即出现早发LH峰，出现提前排卵及黄素化，影响卵母细胞质量。GnRH-a与Gn联合使用可使早发LH峰发生率下降至0~1.5%，故在促排卵过程中常两者联合抑制早发LH峰的出现，防止提前排卵，以提高获卵数及胚胎数，提高妊娠率；但使用Gn的时间长，OHSS发生风险高。

　　GnRH-ant通过与内源性GnRH竞争，作用于垂体前叶Gn分泌细胞的GnRH受体，1~2h即可迅速抑制LH的产生，继而抑制早发型LH峰，以达到垂体降调节的作用。另外，在控制性促排卵过程中使用的GnRH-ant不影响FSH水平，在连续用药时可维持对LH的抑制作用且呈剂量依赖性，而停药后抑制作用可在48h内解除。

　　GnRH-ant适用于各类人群，包括卵巢正常反应、低反应及高反应患者的IVF控制性促排卵的垂体降调节。

　　对于卵巢正常反应患者，与GnRH-a长方案相比，优质胚胎数相似，种植率、临床妊娠率、总体人群的活产率、持续妊娠率、流产率相当，但卵泡刺激天数缩短，Gn用量减少，OHSS发生率降低。

　　对于多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）患者首选GnRH-ant方案，可以应用GnRH-a替代hCG触发内源性的LH峰来完成卵泡和卵母细胞成熟及排卵，降低重度OHSS的发生率和住院治疗率。GnRH-ant方案使用时无须在早卵泡期进行垂体降调节，不影响垂体Gn分泌，更接近正常生理状态下卵泡的发育过程，这对于卵巢低反应患者尤其适用。

　　相较于GnRH-a方案，卵巢低反应患者GnRH-ant方案促排卵时间短，Gn用量降低，且临床妊娠率相似，也推荐作为卵巢低反应患者常用的促排卵方案。对于激素依赖性肿瘤及有潜在血栓性疾病风险的患者适用的低剂量Gn温和或微刺激方案，可以适时添加GnRH-ant，用于抑制早发LH峰产生。

　　低剂量Gn的使用尤其适用于激素依赖性肿瘤及有潜在血栓性疾病风险的患者。与常规剂量Gn卵巢刺激相比，微刺激方案（包括低剂量Gn，也包括口服促排卵药物联合低剂量Gn）对于卵巢正常反应患者，获卵数、胚胎数减少，但OHSS发生率降低，临床妊娠率及持续妊娠率相当；对于卵巢高反应患者，微刺激联合GnRH-ant方案在获卵数、成熟卵数、受精率、卵裂率、OHSS发生率方面与常规剂量Gn刺激方案无差异，但种植率、妊娠率及活产率相似或较高；而对于卵巢低反应患者，微刺激联合GnRH-ant方案较GnRH-a长方案获卵数、成熟卵数及胚胎数减少，但在种植率、临床妊娠率及持续妊娠率方面却有相似的结果。

　　与GnRH-a相比，GnRH-ant作为另1种抑制LH峰的药物应用于辅助生殖领域，起效快，用药时间短，Gn用量少，垂体抑制能迅速恢复，可使用GnRH-a触发，降低OHSS发生风险，且在临床妊娠率等方面没有明显差异，既可用于常规IVF方案，也可用于微刺激方案，适用于卵巢高反应、正常反应及低反应等各类人群的控制性促排卵治疗。

　　三、GnRH-ant方案中触发的时机及方法

　　GnRH-ant方案中，hCG触发的时机和剂量与GnRH-a长方案基本相同，即当3个主导卵泡直径≥17mm时再推迟2d肌内注射hCG触发，可增加获卵数，但同时可能降低临床妊娠率和胚胎植入率，其原因可能是推迟hCG触发时孕酮水平已开始升高，从而影响了子宫内膜的容受性；当提前hCG触发时机为3个主导卵泡直径≥16mm时，虽然孕酮水平未升高，但获卵数显著降低。

　　因此，建议在3个主导卵泡直径≥17mm或2个主导卵泡径线≥18mm时肌内注射hCG触发，同时应综合考虑孕酮和雌二醇的水平。

　　在GnRH-ant方案中还可选择GnRH-a触发。其原理是利用GnRH-a激发垂体释放内源性FSH和LH（LH峰），从而诱导卵母细胞恢复减数分裂。与自然周期的LH峰相比，GnRH-a诱发的LH峰的上升支从14h缩短为4h，而且无14h的平台期，但两者的下降支均为20h。

　　GnRH-a触发的剂型和剂量尚未统一，文献报道，有曲普瑞林0.2mg，布舍瑞林0.5mg，醋酸亮丙瑞林1～1.5mg。GnRH-a触发后的取卵时机与hCG相同，均为注射34～36h后。

　　GnRH-a触发的优点是显著降低OHSS的发生风险，但目前临床研究的数据认为，当GnRH-a触发时卵巢储备功能正常的妇女其妊娠率和活产率受到不利影响，例如当用hCG触发可获得30%的活产率或持续妊娠率时，用GnRH-a触发仅可获得12%～22%的妊娠率，但OHSS的发生风险从3%降至0～2.6%。因此，GnRH-a触发仅适用于OHSS高风险的人群。针对GnRH-a触发LH峰持续时间短、黄体功能受影响的问题，可在使用GnRH-a触发的同时使用1500UhCG。

　　四、GnRH-ant方案中的黄体支持方法

　　1.应用GnRH-ant方案的黄体支持是非常必要的。较GnRH-a方案不同，其黄体功能不全的原因包括：

　　（1）GnRH-ant能够迅速抑制LH的脉冲分泌，使LH水平降低，可能导致黄体功能不足。

　　（2）GnRH-a触发时，黄体功能不全可能会加重，GnRH-a触发后体内血LH水平4h内达高峰，24h后迅速降至基线水平，LH峰持续时间短，LH不足导致黄体功能不全。

　　2.黄体支持开始及终止时间与GnRH-a方案相似，通常于取卵日开始（不晚于取卵后第3天），持续至孕8～10周。

　　3.黄体支持药物的选择同GnRH-a方案，常用药物包括孕激素、hCG、雌激素、GnRH-a。

　　关于在GnRH-ant方案黄体支持时添加雌激素的问题，Jee等纳入RCT进行荟萃分析，结果显示，GnRH-ant方案使用hCG触发时，添加雌激素并不能改善IVF临床妊娠率和持续妊娠率，因此在GnRH-ant方案使用hCG触发时，并不需要添加外源性雌激素。

　　孕激素是黄体支持的必需药物，其中天然孕酮应用最广泛，常用的孕激素药物包括黄体酮、地屈孕酮、黄体酮凝胶、微粒化黄体酮等。

　　常用的给药途径有3种：

　　（1）口服给药，主要有地屈孕酮，患者使用方便，依从性好，但其生物利用度低、血药浓度不稳定；

　　（2）肌内注射，主要为黄体酮针剂，其血药浓度高，价格便宜，但可能会出现过敏、皮肤硬结等不良反应，并且患者依从性较差；

　　（3）阴道给药，主要包括黄体酮凝胶和微粒化黄体酮，其主要特点为靶向子宫首过效应，子宫局部浓度高，全身副作用小。

　　不同的黄体支持给药途径并不会影响IVF的临床妊娠结局。2014年公布的全球多中心黄体支持方案临床调查与2009年的调查结果相比，多于90%的生殖中心黄体支持采用单独阴道给药，显示出黄体支持方案中阴道给药的广泛性和实用性。

　　肌内注射黄体酮、阴道用微粒化黄体酮和黄体酮凝胶3种黄体支持方案的临床妊娠率、持续妊娠率相似，均能达到良好的黄体支持作用，但阴道给药简单、便捷、患者依从性好，推荐临床应用。

　　hCG作为黄体支持的经典药物，可以延长黄体寿命，促进黄体产生雌孕激素，但其IVF结局和使用方法并不优于孕激素，并且会增加OHSS发生风险，因此近年以hCG作为黄体支持的应用不多。GnRH-a作为新的黄体支持药物，可能有助于改善临床妊娠率和种植率，但临床疗效尚有争议。

　　4.不同触发方法黄体支持的推荐方法：

　　hCG触发时，采用常规黄体支持方案就能获得良好的IVF结局。

　　GnRH-a触发时，采用常规黄体支持，临床妊娠率较hCG触发低，流产率相对增加，需采用强化黄体支持方案，包括以下几种：（1）单次添加hCG：GnRH-a触发后35h补充hCG1500U。（2）多次添加hCG：取卵后1、4、7d补充hCG1000U。（3）强化雌孕激素：隔日皮贴雌激素100μg×3次，或者口服雌激素4mg/d，维持血雌二醇水平200pg/ml（1pg/ml=3.66pmol/L）。（4）补充重组LH（rLH）：取卵日起，rLH300U隔日使用×6次。

　　鉴于目前GnRH-a触发后的黄体支持仍然存在诸多问题，建议全部胚胎冻存可以作为弥补方法使用。

　　五、GnRH-ant方案与OHSS的预防

　　OHSS是继发于促排卵或超促排卵周期的1种严重的医源性疾病，临床表现为卵巢囊性增大，血管通透性增加，体液从血管内转移到第三腔隙，并导致血液浓缩、电解质紊乱、肝肾功能受损及血栓栓塞后遗症，严重者可出现成人呼吸窘迫综合征甚至死亡。

　　发病的危险因素包括：PCOS，窦卵泡数多（每侧卵巢直径4～10mm的卵泡数≥10个）和(或)LH/FSH比值>2和(或)高雄激素血症的非PCOS患者（即未达到PCOS诊断标准而存在OHSS高风险的人群），既往OHSS病史，hCG日血清雌激素水平在3000～4000pg/ml（1pg/ml=3.66pmol/L）或以上，双侧卵巢卵泡数在20～25个或以上，血管内皮生长因子(VEGF)>200ng/L等。OHSS为自限性疾病，多发生于促排卵周期中的黄体期及妊娠早期，分早发型与晚发型两种。

　　早发型多发生于hCG应用后的3～7d内，其病情严重程度与卵泡数目、雌二醇水平有关，如无妊娠，10d左右缓解，如妊娠则病情加重；晚发型多发生于hCG应用后12～17d，与妊娠有关。因此，不使用hCG触发和全部胚胎冷冻避免妊娠是预防严重OHSS发生的重要方法。研究显示，在卵巢高反应人群，GnRH-ant方案较GnRH-a方案，中、重度OHSS发生率显著降低。

　　欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)关于OHSS发生预防方法的指南[28]指出，对于年龄<35岁和OHSS高风险的患者，避免GnRH-a促排卵方案，推荐使用GnRH-ant方案，减少尿促性素（hMG）、FSH用量，缩短用药时间，减少最后触发的hCG用量或用GnRH-a代替hCG诱发排卵并全部胚胎冷冻，将有效减少中、重度OHSS的发生。

　　六、GnRH-ant对子宫内膜的影响

　　GnRH-ant对子宫内膜的影响目前仍不清楚。由于基础研究涉及诸多着床相关分子，每项研究针对的分子不尽相同，结论很难进行比较。

　　子宫内膜存在GnRH受体，这提示，子宫内膜可能接受GnRH的刺激，但对GnRH受体的定位在上皮、间质、腺上皮结果仍不一致。有研究认为，GnRH受体位于子宫内膜间质细胞的细胞膜，并随着子宫蜕膜化增加。

　　对于GnRH-ant方案是否致使子宫内膜发育提前，或着床窗基因表达异常而影响子宫内膜容受性尚无定论。因此，GnRH-ant对子宫内膜容受性是否有影响仍有待于大量临床研究的探讨和进一步实验研究的证实。