【推荐阅读】胆道闭锁术后反复发作性胆管炎抗感染治疗的中长期随访

　　肝门空肠吻合术(Kasai术)是治疗胆道闭锁(BiliaryAtresia，BA)的经典术式，虽可延缓BA患儿肝脏纤维化进展，但不可从根本上杜绝，多数患儿最终需要进行肝移植[1]。OhyaY[2]等报道Kasai术后退黄良好的患儿可至学龄期甚至成年期进行肝移植。胆管炎是Kasai术后最常见的并发症，发生率约40%~93%[3-4]，反复发作性胆管炎是导致Kasai术后预后不良的重要因素，甚至是引起死亡的重要原因。文献报道若不能有效控制胆管炎，患儿常需在1岁以内行肝移植[5]。但对于反复胆管炎发作中究竟选择什么样的时间点作为肝移植指征尚缺少依据。本研究总结本院随访超过5年的病例资料，对Kasai术后反复发作性胆管炎患儿的治疗和中长期随访进行总结，现报道如下。

 

　　材料与方法

 

　　2002—2011年我们收治Kasai术后反复发作性胆管炎(发作间隔<4周，病程>4个月)患儿18例，其中男性10例，女性8例。均行Kasai手术。手术中位日龄73d(35~106d)。其中6例是外院手术后转来。在本院的12例反复发作性胆管炎患儿占同期完成Kasai手术病例的3.3%(12/364)，术后出现胆管炎患儿的5.9%(12/205)。胆管炎诊断标准：迅速出现高热，体温超过38.5°，伴进行性黄疸，无胆汁便及肝脾肿大，且无其它部位感染证据。治疗前、中监测血常规、血生化及肝胆超声。

 

　　二、抗感染治疗

 

　　初发胆管炎选择头孢曲松或头孢哌酮舒巴坦。当三代头孢菌素无效时改用碳青霉烯类抗生素(亚胺培南或美罗培南)。怀疑球菌感染则选择万古霉素或利奈唑胺。抗生素使用24h体温不降则认为无效。体温超过39℃的患儿选择血培养，对超声检查发现存在肝内胆管扩张的患儿，行经皮肝穿刺胆管引流做胆汁培养。如果培养阳性则依据药敏结果调整抗生素。可疑合并真菌感染且G实验阳性、或真菌培养阳性者予联合抗真菌药物，如氟康唑等。以发热、黄疸症状缓解，血常规、肝功能指标好转，血培养阴性为治疗好转指标。

 

　　结果

 

　　本组胆管炎初发时间最早为术后3周，持续病程最长15个月。除2例分别在胆管炎病程4个月和5个月后行移植手术外，其余16例均坚持抗感染治疗。12例在抗感染治疗6~15个月后症状消失。随访5~12年，10例仍自体肝存活，但均有肝硬化症状。2例因继发腹水或消化道出血行肝移植。另外4例治疗中出现肝内胆管扩张，行经皮肝穿刺置管引流(PTBD)。引流后1例放弃治疗死亡；2例引流后仍有无法控制的感染行肝脏移植手术后感染消退；1例行肝门部再吻合后仍存在胆管炎反复发作，但经抗感染治疗15个月后症状缓解。自体肝生存至今6年。

 

　　二、胆管炎治疗结果结果

 

　　初始胆管炎发作选择头孢曲松/头孢哌酮抗感染。除1例早期(3个月)行肝脏移植外，所有患儿在胆管炎发作3~6次后呈现对头孢菌素耐药而改用亚胺培南/美罗培南治疗。8例(8/17，47%)在治疗6~11个月中对碳青霉烯类抗生素始终敏感，9例(9/17，53%)需改用哌拉西林他唑巴坦、万古霉素、利奈唑胺、夫西地酸等药物治疗。本组早期的6例曾尝试在感染恢复期预防性使用口服抗生素，羟氨苄青霉素和头孢克洛每2周更换、3例加用利奈唑胺。临床发现无法改善反复感染症状。此后12例不再预防性使用上述口服抗生素，以免增加耐药的风险。后期有2例在病程超过12个月后改用口服左氧氟沙星(经医院药事伦理委员会批准)3个月后感染控制。所有患儿对选择的抗生素敏感时均表现为在用药24h后热退。故在中后期治疗中如用药24h后体温不退即更换抗生素。血培养共38例次，其中阳性4例次(10.5%)。在PTBD置管的4例患儿胆汁培养共7例次，阳性率100%。

 

 

　　胆管炎是胆道闭锁Kasai术后最常见的并发症，很多研究认为胆管炎是影响患儿远期自体肝存活时间的重要因素[6]。反复发作的胆管炎是肝移植术的指征。但合并胆管炎的患儿何时应完成移植手术尚缺少依据。ArnonR[7]等总结1818例因胆道闭锁术后胆汁引流不畅出现肝硬化和反复发作胆管炎进行肝移植的病例，结果提示2岁前(包括婴儿期)进行肝移植的患儿较2岁后进行肝移植的患儿有较高的死亡率。胆道闭锁术后，自体肝生存时间越长，移植的成功率越高。从本组资料看，尽管胆管炎反复发作时治疗时间长，抗生素选择困难，但在胆管炎控制后患儿仍能依靠自体肝获得较长的生存时间。NgVL的回顾性分析和我们之前的报道都支持该观点[8-9]。但当出现肝内胆管扩张时，即使在胆道获得引流时，患儿感染常不易控制而需要考虑移植[10-12]。

 

　　Kasai术后胆管炎的病因尚不明确，目前主要观点有术后胆汁引流不畅、食物反流、手术方式、肝硬化进行性加重、肠道微生物迁移、空肠胆支蠕动障碍、自身免疫损伤等，并认为这些因素之间并不孤立，而是相互协同。尽管病因较多，但术后无菌的胆道直接暴露于肠道系统，故其发病环节离不开肠道生物群。大量病原学研究表明，胆管炎的致病原包括革兰氏阴性杆菌，如铜绿假单胞菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌等。随着病程的延长，肠球菌及真菌亦可成为感染源。这与我们之前的报道类似[10]。近年来血清细菌DNA快速检测亦证实Kasai术后胆管炎患儿细菌谱与肠道类似[13]。此外，虽针对诸多病因有多种治疗方法，但合理抗感染仍为治疗的关键。对于Kasai术后反复发作胆管炎患儿，其血培养阳性率较低[8，14]。本组中仅10.5%。胆汁培养阳性率虽高，但对于无肝内胆管扩张的患儿难以获取胆汁标本，故针对胆管炎的抗感染治疗，更多时候依赖于经验性用药。从我们的经验看，体温消退是判断抗生素是否起效的简单且可靠的指标。一旦抗生素有效，体温都可在24h内消退。所以我们在后期治疗中都采用抗生素治疗24h后发热仍持续则更换的方法，尽可能缩短因为抗生素敏感性低而导致感染持续的时间。这可能与胆道感染相对于肠道细菌感染或脓毒症而言更为局限，易于控制有关。

 

　　综上所述，对于Kasai术后反复发作的胆管炎，尽管病情迁延，积极有效的抗感染治疗依然能够获得有效控制，从而延长自体肝生存时间。合并肝内胆管扩张时提示预后不良，需要考虑肝移植。