专题笔谈│生理性蛋白尿与病理性蛋白尿的界定！

　　专题笔谈│生理性蛋白尿与病理性蛋白尿的界定！

　　正常尿中有少量蛋白，一般≤150mg/24h，或≤4mg/（m2·h）［1］，当尿蛋白含量＞150mg/24h，或＞4mg/（m2·h），蛋白定性试验阳性反应即称为蛋白尿。鉴于小儿留24h尿有困难，也可测随意1次尿蛋白/肌酐比值观察尿蛋白程度，此比值（以mg/mg计）≤0.2为正常尿液［2］。蛋白尿作为肾脏病常见的临床表现之一，是被广泛认可的肾脏病的分子水平标记物，同时也是肾脏病进展的独立危险因素［3］。持续性蛋白尿会造成慢性肾病（CKD）的进展，且蛋白尿水平与慢性肾衰竭进展速度密切相关，因此，控制蛋白尿也就成为CKD治疗的重要环节［4］。然而，仅尿蛋白阳性并不等于有需要即刻治疗的肾实质病变，蛋白尿还有生理性和病理性之分，所以，对蛋白尿性质的仔细甄别在临床工作中是非常重要的。本文将对生理性和病理性蛋白尿鉴别思路及随访进行阐述。

　　1蛋白尿分类

　　蛋白尿的分类形式多样，目前看较为经典的分类方式包括以下几种［2］。

　　1.1蛋白尿的性质分类分为生理性蛋白尿和病理性蛋白尿。所谓“生理性”蛋白尿指在发热、剧烈运动后出现的一过性蛋白尿，患者肾脏无器质性病变；而病理性蛋白尿则是肾脏有器质性病变造成的蛋白尿，一般多为持续性蛋白尿。诊断“生理性”蛋白尿要特别慎重，因为肾脏器质性病变早期也可以有类似的表现，长期对患者进行随访还是非常必要的［5］。

　　1.2蛋白尿的来源分类肾小球性蛋白尿、肾小管性蛋白尿、溢出性蛋白尿、分泌性及组织性蛋白尿。

　　1.3蛋白程度分类轻度蛋白尿：尿蛋白含量＜0.5g/24h；中度蛋白尿：尿蛋白含量0.5～2.0g/24h；重度蛋白尿：＞2.0g/24h。

　　1.4蛋白尿的选择性分类分为选择性蛋白尿和非选择性蛋白尿。肾小球滤过膜对蛋白质分子量大小有选择性滤过，当尿中有少量大分子蛋白质排出时，为选择性蛋白尿；当尿中有大量大分子蛋白质排出时，为非选择性蛋白尿［5-6］。

　　2生理性蛋白尿

　　生理性蛋白尿指完全没有疾病的症状和其他表现，蛋白尿为惟一症状的状态，可分为功能性蛋白尿及体位性蛋白尿。生理性蛋白尿定性一般不超过（+），定量常＜0.5g/24h，多见青少年［2］。

　　2.1功能性蛋白尿指机体由于剧烈运动、发热、低温刺激、精神紧张、交感神经兴奋等所致的暂时性、轻度蛋白尿。在临床中颇为常见，据统计，在青年人其发生率可达5%。功能性蛋白尿本身无需处理，但应注意与肾脏疾病所致病理性蛋白尿相区别。短暂的循环变化可能是造成功能性蛋白尿的主要原因。诱发因素消失，尿蛋白也迅速消失。其中以热性蛋白尿、运动性蛋白尿最为重要。

　　2.1.1热性蛋白尿在急性热病的早期出现的蛋白尿，随着发热减轻而消失。除蛋白尿外，尿中还可有白细胞、上皮细胞和管型，但红细胞较少见。尿蛋白量一般较少，＜0.5g/24h。尿蛋白组成成分的特点是球蛋白增加，蛋白电泳中白蛋白/球蛋白比值缩小，α2球蛋白明显增加。这是由于在发热性疾病时，血中α2球蛋白增加，并从通透性增强的肾小球滤出所致。

　　2.1.2运动性蛋白尿健康人在剧烈运动后出现的一过性蛋白尿。这种功能性蛋白尿持续的时间与运动强度相关，通常在24h内消失，激烈而长时间的运动（如马拉松等）所引起的蛋白尿可持续1～3周，甚至3周以上，有时伴有轻度的血尿和管型尿，一般不引起肾实质障碍，尿内增加的蛋白质以白蛋白占主要成分。运动强度大时，分子质量较大的球蛋白相对地增加［7］。

　　虽然运动性蛋白尿存在着缺血、肾毛细血管壁屏障作用或肾组织结构的变化、肾单位出现急性损害等可能原因，但这种情况都是短暂的，不存在持久的病理变化基础［8］。

　　2.2体位性蛋白尿或直立性蛋白尿是指由于直立体位或腰部前突时引起的蛋白尿。发生机制可能与直立时左肾静脉受压（即胡桃夹现象），或直立时肾的位置下移，使肾静脉扭曲而至肾脏处于淤血状态以及淋巴、血流受阻有关［9-11］，并有报道胡桃夹现象是青少年直立性蛋白尿主要原因之一［12］。本症常见于青春期青少年，占儿童和青少年的2%～5%，尤其是体型瘦长者，通常尿蛋白＜1.0g/d，＞2.0g/d者罕见［5］。其预后良好，随访20年大约有80%以上尿蛋白消失，部分虽有尿蛋白持续存在，但血压、肾功能正常［13］。

　　体位性蛋白尿有时被分类于生理性蛋白尿之外。许多学者认为，体位性蛋白尿仍有可能隐藏着器质性肾脏病的背景。根据其出现时间的不同，又可区分为“一过性”（间歇性）及“固定再现性”两类。前者只是暂时性，变换体位后有时出现、有时不出现。后者每逢体位改变即可出现，这种情况甚至可持续5～10年以上。目前大多认为间歇性直立性蛋白尿属于功能性者居多，而固定性直立性蛋白尿有可能包括一部分极早期或轻型的肾小球疾病［14］。Berns等［15］早在1986年就曾报道过直立性蛋白尿发展为局灶性肾小球硬化症的病例，需要临床上高度重视。

　　3病理性蛋白尿

　　主要是肾小球滤过和肾小管重吸收障碍的结果。其特点常为持续性的，蛋白量较多。且常伴有红细胞尿、白细胞尿、管型尿及相应临床表现。可分为肾前性、肾性、肾后性蛋白尿［2］。

　　3.1肾前性蛋白尿多为溢出性蛋白尿，是由于血液流经肾脏前的疾病引起，例如多发性骨髓瘤、骨骼肌严重损失、急性溶血等，这些疾病导致尿中出现大量低分子量蛋白。如本-周蛋白、肌红蛋白及血红蛋白。

　　3.2肾性蛋白尿见于肾小球或肾小管疾病。（1）肾小球性蛋白尿：是因炎症、中毒等原因导致滤过孔径或电荷屏障破坏，出现通透性增加至血浆蛋白大量滤出，其中70%～80%是白蛋白大量进入Bowman囊，超过近端肾小管对蛋白质的重吸收所致蛋白尿，以白蛋白为主，尿蛋白含量常≥2g/24h或≥40mg/（m2·h）；（2）肾小管性蛋白尿：是近曲小管对低分子量蛋白重吸收功能减退而致的蛋白尿，以β2微球蛋白、α1微球蛋白、视黄醇结合蛋白、溶菌酶等增多为主，一般尿蛋白含量较低，常＜2g/24h或＜40mg/（m2·h）；（3）混合性蛋白尿：肾小球与肾小管同时受累导致的蛋白尿，尿中低分子量和中分子量蛋白同时增多，甚至可见大分子免疫球蛋白；（4）组织性蛋白尿：是肾小管代谢和肾组织破坏分解产生的蛋白，由于炎症等因素导致此类蛋白排出增多形成的蛋白尿，见于重度肾小管炎症。

　　3.3肾后性蛋白尿尿中混有多量血、脓、黏液等成分导致尿蛋白定性阳性，主要见于泌尿道炎症、结石、肿瘤、损伤出血等，一般不伴有肾脏本身损害。

　　4生理性和病理性蛋白尿界定思路

　　首先，要确认蛋白尿的存在，首次尿检查发现蛋白尿阳性者，应连续1～2次复查，当复查仍为阳性，则应安排留取24h尿标本作尿蛋白定量。当明确为蛋白尿后再结合病史、症状体征、各类辅助检查结果包括尿蛋白量、尿蛋白组成成分等方面，作出生理性或病理性蛋白尿的鉴别。整体上要先确认病理性的蛋白尿，之后在排他的基础上提出生理性蛋白尿意见，并结合各种类型特点确定分类，最后通过随访来进一步确证。通常病理性蛋白尿具有尿蛋白量大、持续性、伴随症状、检查阳性结果多、预后较差等特点，而生理性蛋白尿一般尿蛋白量小、一过性或间歇性、伴随临床表现缺乏、预后好。具体特征见表1。

　　4.1病理性蛋白尿的确定病理性蛋白尿较易确定，总体上有尿蛋白量大、伴随症状及辅助检查阳性改变，结合相关疾病特点即可确认。比如测定血清抗链球菌溶血素“O”和血清补体，在链球菌感染后肾炎常可有阳性结果。怀疑系统性红斑狼疮等结缔组织病时，狼疮细胞、抗核抗体（特别是DNA抗体或双链DNA抗体）、类风湿因子、血清免疫复合物和血清补体检查将为诊断提供资料并有助于判定疾病的活动程度。尿蛋白定量＞50mg/（kg·d），结合低蛋白血症、高脂血症及水肿可确定肾病综合征诊断；肾超声、静脉肾盂造影和多层螺旋CT尿路造影（CTU）可发现肾脏的先天异常等。病理的检查应该是确定肾性蛋白尿病因的金标准，各类肾脏疾病都有相应的病理学特征，据此可以做出明确的诊断。针对蛋白尿的鉴别进行肾活检指征：（1）尿蛋白达肾病水平［即＞50～100mg/（kg·d）］或随访过程中逐步升高者；（2）由一过性或间歇性的发展至持续性者；（3）在病程随访中又发生血尿、水肿、高血压等症状者；（4）病程中又逐步发生肾功能改变者［16］。

　　4.2生理性蛋白尿的确定总体上生理性蛋白尿应该是个排他性诊断，多为孤立性蛋白尿的表现，蛋白量较少，多为一过性或间歇性过程，预后较好。

　　4.2.1功能性蛋白尿的临床诊断条件（1）以往无肾脏病史，平素无蛋白尿。（2）肾功能检查正常。（3）蛋白尿的出现都伴有一定的诱因，如发热、运动、高温作业等。诱因除去后，蛋白尿在短期内消失。（4）蛋白尿程度一般不重。（5）临床上在确定功能性蛋白尿之前必须排除隐匿性肾炎的可能性。隐匿性肾炎的尿蛋白量比较少，症状不明显，平时可能被忽略。在发热或运动等条件下，蛋白尿程度加重才得到暴露，可能被误认为功能性蛋白尿。但隐匿性肾炎在发热或运动之后蛋白尿持续时间较长，即使一段时间内蛋白尿定性转为阴性，以后也会时隐时现。

　　4.2.2诊断体位性蛋白尿应具备条件（1）一般健康良好、血压不高、无心肾疾患史。（2）肾功能正常。（3）影像检查正常。（4）尿蛋白卧位时阴性，立位时阳性。（5）直立位试验阳性（立位前弓15°5min或20°3min，或挺腹直立15min后尿蛋白出现阳性）。（6）除外隐匿性肾炎。

　　5生理性蛋白尿的随访

　　生理性蛋白尿虽多属于孤立性蛋白尿的范畴，却有隐匿性肾炎的可能，特别是体位性蛋白，应该加强随访。此型蛋白尿的预后和处理主要依照排泄蛋白质特点而定，依此可分为一过性型、间歇性型、持续性型、体位性型等表现，根据这些特点提出如下随访建议［17］。见表2。

　　5.1一过性型属于功能性蛋白尿范畴，有短暂的尿蛋白质排泄，因从未见到有严重的后果，故不需作进一步检查或随访。

　　5.2间歇性型约50%的尿标本有蛋白尿。常在几年后自行消失。如24h尿蛋白排出超过正常人，应每年随访血压及尿液分析，直至尿蛋白消失。如数年后尿蛋白持续性出现则在定期复查时复查肾功能。

　　5.3持续性型持续性蛋白尿，根据肾穿刺活检有多种的肾损害，预后很难一致。活组织标本检查在光学显微镜下＞70%为正常或只有轻度的系膜增生，大约5%是间质性肾炎，其余20%患者因肾小球损害明显可能发展为终末期肾病。此型患者应每年复查血压、尿液分析、血尿素氮和血清肌酐1～2次。对确有肾损害者可作肾活检，但不是常规检查。

　　5.4体位性型此型患者很少发展为进行性肾脏病。对伴有血尿或间歇性转持续性蛋白尿者要注意，这些患者可有轻度到中度的进行性肾脏病损害，需要长期的监视。

　　综上，在区分生理性和病理性蛋白尿的同时，不应满足于生理性蛋白尿或功能性蛋白尿的诊断，应该密切随访，适时行肾活检。