专题笔谈│蛋白尿与慢性肾脏病！

　　专题笔谈│蛋白尿与慢性肾脏病！

　　1蛋白尿的定义

　　蛋白尿是指尿中的蛋白含量超过正常范围，一般是指尿蛋白定性为阳性；24h尿蛋白定量＞150mg或每小时＞4mg/m2；≥2岁儿童尿蛋白/肌酐（PCR）＞0.2（mg/mg），＜2岁儿童比值＞0.5。正常情况下，尿中含有极微量的蛋白。白蛋白尿是指尿中白蛋白超过正常水平，而常规的试纸法检测却为阴性。蛋白尿是肾脏疾病的主要标记物之一，因此，精细测定临床有意义的蛋白尿对诊断和管理肾脏疾病十分重要。

　　2慢性肾脏病（CKD）蛋白尿的测定方法

　　蛋白尿的判断现广泛使用点尿样进行测定，包括PCR和尿白蛋白/肌酐（ACR）。目前，许多研究和指南指出，在预测CKD的风险上，ACR比PCR要好。但也有很多不同观点，认为在预测24h尿总蛋白上PCR比ACR要好；尽管理论上ACR在技术上占优势，但其存在不足，例如抗原过量，检测费用昂贵，在预测患者相关结果时并不更为有效，并且无法检测非白蛋白尿。对糖尿病肾病，评估尿白蛋白比尿蛋白更有意义。对非糖尿病肾脏疾病和对普通人群筛查方面，尿白蛋白与尿蛋白的评估各有其作用［1］。各指南关于ACR与PCR选择观点不同，根据现有的循证医学证据，ACR更适用于糖尿病肾病，而PCR更适用于非糖尿病肾病。单独检测ACR可能遗漏尿总蛋白肌酐比（TPCR）能检测出的明显高水平的非白蛋白尿，而这些漏检者往往有更高的死亡和肾脏事件风险［2］。对于儿童来说，大多数研究关注尿总蛋白分泌及随机或晨尿PCR，对于尿白蛋白的应用较少，故对儿童尿总蛋白定量更有意义［3］。

　　3CKD的流行病学

　　关于CKD，成人的流行病学研究较多，国内一项CKD的流行病学调查中，CKD定义为估算的肾小球滤过率（eGFR）＜60（mL/min·1.73m2）或存在蛋白尿，该研究调查47204人，其中eGFR＜60mL/（min·1.73m2）占1.7%，有蛋白尿者占9.4%，CKD的总患病率为10.8%，由此推测中国CKD的人数为1.195亿［3］。儿童相关研究偏少，2004年中华医学会儿科学分会肾脏病学组的调查显示，91所医院住院患儿共诊断慢性肾衰竭（CRF）1658例［内生肌酐清除率（CCr）＜50mL/（min·1.73m2）为标准］，每年在住院的泌尿系统疾病患儿中所占比例为0.72%～1.75%，平均1.31%，呈逐渐上升趋势，主要发病年龄在学龄儿童阶段，其原发病因以后天获得性肾小球疾病为主［4］。北美、意大利、欧洲、澳大利亚等地也做过相关研究，但多集中在肾损伤晚期或仅限于小部分人群，对比国内，国外儿童CKD发病率为（15.0～74.7）/106，主要原因为先天性肾脏及泌尿系畸形（CAKUT）和遗传性肾病［5］。

　　4CKD与白蛋白尿

　　通常用尿白蛋白分泌率（AER）或ACR评估CKD的尿蛋白。目前研究发现，尿白蛋白可以用于监测肾损害（如高血压肾损害、糖尿病肾损害）与心血管疾病等［6-7］。尿白蛋白正常水平在成人研究较多，而儿童研究很少。Rademacher等［8］分析了多项研究，平均AER值为2～6μg/min，随年龄增加而上升，第95百分位AER值变化大，为4.5～28.0μg/min；＞6岁儿童ACR平均值为8～10mg/g。在原发性高血压青少年，ACR可预测左心室体积指数；在用氢氯噻嗪与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）药物治疗1年后，ACR下降，并且ACR改变可预测左心室体积指数的改变［9-10］。肥胖儿童ACR比正常儿童高，而在肥胖儿童中，空腹血胰岛素增高、糖耐量降低或高胆固醇血症者ACR较高。对糖尿病儿童，尿微量白蛋白可作为预测糖尿病肾病的指标。一项10年的随访研究中，26%（135例）的I型糖尿病儿童有微量白蛋白尿（持续性微量白蛋白尿65例，间断性17例，短暂性53例）；糖尿病持续时间、平均糖化血红蛋白A1c水平在持续性微量白蛋白尿组最高［11］。因为下列原因在CKD中关注点由蛋白尿转向白蛋白尿：（1）白蛋白是尿蛋白的主要组成部分，近期推荐白蛋白定量代替总蛋白定量来测定尿蛋白；（2）近年流行病学数据证明了尿白蛋白定量与肾脏及心血管病变风险的联系；（3）最新指南中白蛋白尿水平是慢性肾脏病分级的依据之一。

　　5蛋白尿与CKD的定义、分级

　　2012年肾脏病改善全球预后组织（KDIGO）指南将CKD定义为持续3个月以上的影响健康的肾脏结构及功能的异常，判定标准为：1个及以上的肾脏损害标记物或GFR下降。与2002年KDOQI指南相比，突出了病因及蛋白尿水平的地位，当AER≥30mg/24h或ACR≥30mg/g（3mg/mol）时即符合诊断。进一步依据AER（＜30mg/24h，30～300mg/24h，＞300mg/24h）及ACR（＜3mg/mol，3～30mg/mol，＞30mg/mol，或＜30mg/g，30～300mg/g，＞300mg/g）将CKD分为A1、A2、A3共3级。简单分为3级是从临床简易度出发，结合尿蛋白分级、病因与GFR可评估和预测CKD的进展与预后，须指出，每类中不同水平的蛋白尿危险度及预后不同，须进一步完善定量及评估，且必须考虑到肾病水平蛋白尿的特殊性。

　　由于儿童尿白蛋白分泌受年龄、性别、种族、青春期状态多因素的影响，迄今为止，大多数研究仍关注尿总蛋白分泌及随机或晨尿PCR，对于尿白蛋白的研究较少，故对儿童CKD，尿总蛋白定量更方便实用，仍推荐使用总蛋白测定分级。2岁以上，A1级：PER＜150mg/24h，PCR＜15mg/mol或＜150mg/g；A2级：PER150～500mg/24h，PCR15～50mg/mol或50～500mg/g；A3级：PER＞500mg/24h，PCR＞50mg/mol或＞500mg/g。而＜6月龄至2岁儿童，PER＞4mg/（m2·h）或＞150mg/（m2·d）为CKD参考标准。

　　6蛋白尿与CKD进展及预后

　　蛋白尿通过足细胞骨架重塑、激活内吞受体途径、活化补体、激活肾素血管紧张素系统（RAS）、上调趋化因子和诱导细胞凋亡等作用机制加速CKD的进展。研究发现，肾小球毛细血管压力的增高可直接损伤肾小球细胞［12］，也可以通过抑制nephrin表达导致血管紧张素Ⅱ生成过多，损伤肾小球滤过屏障［13］，造成蛋白漏出增多，肾小球及肾小管“蛋白过载”。而足细胞暴露于过载的蛋白中，TGF-β表达增加，促进系膜细胞向肌成纤维细胞分化，加速肾小球硬化［14］；肾小管“蛋白过载”引起小管细胞释放细胞因子、趋化因子、生长因子、血管活性分子，造成间质炎症细胞、细胞外基质胶原、纤维连接蛋白等异常累积，最终导致间质纤维化［15-16］。另外，肾小球滤过功能的损伤促使补体因子进入Bowman囊和小管腔，小管细胞自身也能合成补体因子，这些因子可引起细胞毒性、促炎性反应、致纤维化作用［14］。总之，滤过屏障的受损和血浆蛋白的漏出是慢性肾脏病产生蛋白尿的原因，漏出的血浆蛋白可造成肾小管间质纤维化，在肾小球沉积可加速肾小球硬化。

　　与成人不同，关于儿童CKD进展与预后危险因素的研究较少。早期Wingen等［17］通过一项前瞻性的多中心随机研究，观察2～18岁CRF儿童低蛋白摄入与疾病进展的关系，证实基线水平蛋白尿是肌酐清除率变化的最重要的独立预测因素。有学者通过研究非肾小球源性肾功能衰竭的肌酐清除率和肾生存率，证实基础PCR更低的儿童远期肌酐清除率下降越慢，5年内的肾生存率越高［18］。Wong等［19］通过CKD研究横断面数据，证实在去除了年龄、种族、基础代谢率、病因、RAS拮抗剂应用等因素后，CKD患儿尿PCR每增高14%，GFR平均下降10%。在另一项研究中，研究者发现，非肾小球源性及肾小球源性CKD患儿，如果PCR＞2（肾病水平蛋白尿），进展到肾脏终末事件（50%下降或肾脏替代治疗）的时间更短［20］。

　　蛋白尿与CKD病程中心血管事件的发生有密切关系，蛋白尿不仅是CKD进展的影响因素，而且是心血管并发症出现的独立危险因素［7，21］。Irie等［22］的一项成人患者10年的前瞻性研究发现，有蛋白尿合并高肌酐或GFR下降的患者，心血管疾病（CVD）的死亡风险明显增加；Nagata等［6］通过分

　　析39405例入组者的尿蛋白、GFR与心血管病事件，证实尿蛋白能增加心血管病死亡风险，且同时有蛋白尿与GFR＜45mL/（min·1.73m2）者，比单独有蛋白尿或GFR下降，心血管死亡事件风险高4.5倍。

　　指南推荐应用CAG（病因、尿白蛋白、肾小球滤过率）来预测CKD预后。在肾移植病例中，不同的研究都证实了任何时间、任何水平的蛋白尿都与移植物的不良存活有关：Roodnat等［23］在一项722例的研究中发现，移植后1年，＞0.2g/L的蛋白尿与移植物的不良存活有关；有学者也发现移植后1年，＞0.5g/d的蛋白尿与移植物的不良存活相关，且蛋白尿水平越高，不良存活风险越高。其他的相关研究也有类似发现［24-26］。在IgA肾病研究中，有研究发现，少量的蛋白尿［＜0.5g/（d·1.73m2）］预后较好，385例IgA肾病患者中，106例少量蛋白尿，随访15年无一例进展到CKDⅢ期及以上［27］；而Kamei等［28］发现，随访期蛋白尿水平与预后有密切关系，但即使严重的蛋白尿，没有低蛋白血症，在许多年内也不会进展为终末期肾脏病（ESRD），同样中量及少量蛋白尿患者预后较好。

　　7蛋白尿与CKD的治疗

　　CKD早期无特异性治疗，目前阻止CKD进展主要研究集中在降低尿蛋白及其相关血压控制。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）被证明是最有效的治疗方法。在早期雷米普利在肾脏病中的功效（theramiprilefficacyinnephropathy）研究中，ACEI类药物雷米普利与安慰剂相比，将非糖尿病肾病患者的GFR下降及进展到终末期肾病（ESRD）的比率减少了一半，并且显著地降低了患者的尿蛋白水平［38］，需注意的是，ACEI类药物的肾脏保护作用是时间依赖的，至少在持续用药5年后，GFR的下降比率逐渐改善至每年1mL/（min·1.73m2）。雷米普利肾病治疗研究的分析显示，ACEI治疗应被应用于所有蛋白尿相关的慢性肾病，不论肾功能水平如何。进一步的研究发现，早期应用［GFR＞50mL/（min·1.73m2）］能最大限度地保护肾脏，并且在GFR10～30mL/（min·1.73m2）时，肾脏保护作用仍存在，即使GFR接近需要肾脏替代水平，也不需停药。但Kent等［29］发现，ACEI治疗对尿蛋白＜500mg/d的患者无益，Ruggenenti等［30］的研究也有类似发现。

　　越来越多的研究关注ACEI与ARBs联合用药。ACEI与ARBs联合用药能更有效地抑制RAS，联合应用比单一应用能更有效地降低尿蛋白［31］。早期多个动物实验证实ACEI与ARBs联用能更好地降低尿蛋白，阻止甚至逆转肾小球硬化、肾小管纤维化、血管损伤。一项24例非糖尿病CKD患者的随机交叉研究发现，足量的贝那普利、缬沙坦单用与半量的两药联用，联用的降蛋白作用更强，且在6年的随访中，联合用药患者的GFR下降明显减慢。最近他汀类通过双重阻断肾素-血管紧张素系统治疗慢性蛋白尿肾病试验显示，在186例慢性蛋白尿相关肾病患者中，联合应用贝那普利与缬沙坦比单用贝那普利能更大程度地降低尿蛋白，并且能降低远期CVD的风险［32］。而关于联合用药的益处与安全性的平衡亦值得关注。替米沙坦单用与联合雷米普利全球终点试验研究分析了25620例动脉粥样硬化和糖尿病患者，发现联合用药引起了更多的终末事件：如透析、肾移植、血肌酐升高、死亡。而退伍军人糖尿病相关肾病研究对比了单用ARBs和联合用药，此研究却因为联合用药导致的急性肾损伤、高钾血症高发生率而终止［33］。联合用药的最大影响是相关的血流动力学变化。最近Palmer等［34］的一项Meta分析指出，不论单用或联合使用ACEI与ARBs，都是最有效的防止CKD进展至ESRD的方法，但是必须平衡潜在的高血钾与急性肾功能损伤风险。

　　8结语

　　儿童CKD的发生率逐年增高，关于CKD的研究也越来越多，对于CKD患儿来说，应尽可能明确诊断，评估病情，提早干预，延缓进展，减轻个人及社会的负担。尿蛋白是慢性CKD的独立危险因素及预测指标，可加剧CKD的进展，引起心血管等事件发生。ACEI及ARBs类药物通过对尿蛋白的影响可有效减缓CKD的进展，减少相关并发症的发生。未来关于CKD与蛋白尿的研究重点将聚焦在更深入的CKD发生、发展机制及肾损伤的减缓和恢复方面。