专题笔谈│儿童血友病个体化预防治疗！

　　专题笔谈│儿童血友病个体化预防治疗！

　　摘要

　　预防治疗是降低血友病致残率的关键，但预防治疗剂量方法依经济条件、凝血因子在体内代谢的不同而各地有所差异，而且在临床，同样的凝血因子浓度，患儿出血倾向却并不完全相同。因此，个体化预防治疗将是未来的方向。应分别从基于药代动力学的预防治疗方案、基于临床出血症状的预防治疗方案、基于关节评估的预防治疗方案，以及基于凝血酶时间的预防治疗方案等方面，对血友病进行个体化预防治疗。

　　关键词

　　血友病；个体化；预防治疗

　　血友病是一种X染色体连锁隐性遗传疾病，由于编码凝血因子的基因异常而导致凝血因子生成障碍，目前尚无根治性治疗措施。因此，血友病儿童出血严重，致残率高。预防治疗是减轻血友病致残率的关键，但预防治疗剂量及方法依经济条件、凝血因子Ⅷ（FⅧ）体内代谢的不同而各地有所差异，本文就血友病个体化预防治疗进行综述，旨在提高儿科医生对该病的认识，广泛开展预防治疗，以改善我国儿童血友病治疗现状，降低血友病致残率。

　　1预防治疗的概念

　　血友病的预防治疗是对血友病患者定期输注凝血因子浓缩物或重组凝血因子以预防危及生命的出血及关节损伤。预防的目的是将体内凝血因子水平维持在1%以上，从而维持正常的肌肉骨骼功能。基于凝血因子的半衰期特点，血友病A（FⅧ缺乏）至少需要每周注射3次FⅧ，血友病B［凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏］需要每周注射2次FⅨ。

　　Nilsson医生在临床工作中发现，中型血友病患者出血事件的发生率较重型血友病患者明显减少，因此提出，对重型血友病患者长期持续补充凝血因子，使重型血友病患者转变为中型，即为预防治疗。经过多年的临床观察，证实了预防治疗明显减少出血次数，减缓了关节损害程度与进度，进而明显改善生活质量。随后的多中心研究也显示，成人重型血友病的预防治疗可较按需治疗减少75%的出血事件［1］。尽管预防治疗实施过程中需要的凝血因子费用增加，但由于明显减少后期并发症的治疗费用，以及提高患者的生活质量，世界血友病联盟（WFH）及世界卫生组织（WHO）均推荐预防治疗作为重型血友病患者的最佳治疗策略。

　　2预防治疗方案

　　根据预防治疗使用凝血因子的剂量，根据文献［2］将预防治疗分为：（1）大剂量方案：每次凝血因子制品25～40U/kg，血友病A患儿每周给药

　　3次或隔日1次，血友病B患儿每周2次。（2）中等剂量方案：每次15～30U/kg，血友病A患儿每周3次，血友病B患儿每周2次。（3）小剂量方案：血友病A患儿每次10U/kg，每周给药2次或每3d1次，血友病B患儿每次20U/kg，每周1次。

　　根据预防治疗开始的时间分为初级、次级和三级预防治疗。（1）初级预防治疗：婴幼儿在确诊后、第2次关节出血前，且患儿年龄＜3岁，无明确证据［查体和（或）影像学检查］证实存在关节病变的情况下，即应开始实施预防治疗。（2）次级预防治疗：在两次或两次以上关节出血后，体格检查和影像学检查尚未发现关节病变之前，即开始预防治疗。（3）三级预防治疗：体格检查和影像学检查证实已有关节病变，开始预防治疗。重型患儿、有过关节出血和关节病变的患儿应该根据病情及早开始预防治疗。

　　预防治疗的优势显而易见，但高昂的医疗费用仍是预防治疗的主要障碍，且在血友病临床诊疗中，同样的FⅧ或FⅨ浓度，患者出血倾向并不完全相同。因此，依据临床表现、关节评估及药代动力学（PK）而制定的个体化预防治疗方案将是未来方向。

　　3个体化预防治疗

　　3.1基于PK的预防治疗方案即根据每个患者的PK调整每次用药剂量和用药间隔时间，使凝血因子谷浓度＞1%。瑞典学者报道显示，通过PK调整的预防治疗方案，患者使用的凝血因子平均减少了41%（P＝0.04），但出血次数轻度增加（P＝0.03）［3］。这个研究表明，可以通过PK来调整个体化预防治疗，可达到节省FⅧ使用的目的。

　　PK方案为个体化调整患者剂量带来更佳的疗效、更少的花费。为确定个体目标凝血因子水平，须在出血或活动时检测FⅧ水平，但实际操作可行性较低。目前常用的9点或10～11点取血PK分析法，须多次、较大量血样本，实施不便且费用昂贵［4-6］。虽然改良后5点取血（48h）的PK分析方法可减少取血次数，仍难以完全解决患者依从性差、痛苦、花费大问题［7-8］。采用群体PK模型，能通过最少两个采血点，模拟每个患者的PK曲线，令临床患者依从性增高，易于推广。

　　3.2基于临床出血症状的预防治疗方案临床研究发现，凝血因子浓度与出血事件并不完全相关。同样的凝血因子浓度，其出血倾向不一定相同。加拿大的“阶梯治疗方案”正是根据出血频率来调整凝血因子剂量和间隔时间的，试图通过这种逐步提高剂量的预防治疗方案替代儿童的“标准剂量”的预防治疗方案［9］。加拿大方案中，所有患者首先给予FⅧ50U/kg，每周1次，经过3个月观察；若关节或软组织出血≥4次，剂量升级至FⅧ30U/kg，每周2次；在接下来的3个月观察中仍然失败，则剂量升级至FⅧ25～30U/kg，每周3次，也即标准预防治疗。Risebrough等［10］于2008年报道了加拿大601例1岁以内开始预防治疗持续5年的升阶梯预防治疗临床研究结果：477例接受第一步预防治疗，97例接受第二步治疗，仅27例接受标准剂量预防治疗，观察显示，总的关节出血次数及靶关节数较按需治疗明显减少，却高于标准预防治疗组，但总体治疗费用低于标准预防治疗组。

　　3.3基于关节评估的预防治疗方案血友病患者预防治疗的最终目的是防止关节病变的产生，减少致残率。部分患者临床出血症状和关节病变严重程度并不一致，甚至轻型血友病患者也会出现关节出血。临床研究发现，关节出血的次数与磁共振成像（MRI）结果不一定相关［11-13］。一些既往未见关节出血的患者，经MRI检查已发生关节损伤（预防治疗患者罕见），相反也有已发生10次以上关节出血，MRI检查无损伤，这种矛盾的现象与亚临床出血及个体对关节出血的骨和软骨损伤易感性有关［11-13］。预防治疗虽可降低出血频次，但由于亚临床出血，关节仍可能会持续恶化。因此，对血友病治疗的疗效评估不应只局限于出血次数的减少，还应定期对关节状态进行评估，并根据其关节状态评估进行预防治疗剂量的调整也是很有必要的。

　　WFH指南明确指出，预防治疗的目标为维持正常的肌肉骨骼功能，并指出血友病患者应每年或按指定时间对关节和肌肉进行临床评估和影像学评估，以此评价肌肉骨骼损伤和功能。

　　当前常用的关节功能评分系统包括WFH整形外科关节评分（Gilbert评分）及血友病关节健康评分（HJHS）。评估的工具为X线平片、MRI及超声检查。X线检查优点为：（1）成本低、易行。（2）能显示软组织钙。（3）可对病变关节异常征象量化。（4）易于评价及随访。缺点为仅对骨骼变化敏感，不能频繁检查。MRI是检测早期骨软骨关节变化的最佳成像方法，是检测血友病关节病变的金标准。缺点是成本高，年幼儿需镇静。超声检查成本相对较低、易操作、无创，在短时间内可以重复进行。缺点为检查结果与操作熟练程度有关，而且它的空间分辨率、组织分辨率稍差于MRI。总之，超声检查在儿童血友病关节评估方面具有一定的潜力，但其评估方法和标准仍需进一步完善。推荐的血友病关节评估的方法及频次见表1。

　　3.4基于凝血酶时间的预防治疗方案凝血酶是人体凝血级联反应中的关键生物活性蛋白。在血友病病例，凝血酶生成时间通常反映了出血的严重程度，故可用于血友病治疗的疗效检测，未来或许可以据此调整血友病患儿个体的FⅧ治疗剂量［14-16］。

　　总之，预防治疗的目的是防止危及生命的出血，防止或延缓关节病变的发生，在已存在关节病变者，改善关节功能。目前，最佳预防治疗方案尚未确定。决定预防治疗方案时，应综合考虑患儿的临床出血症状、关节评估、生长发育、凝血因子代谢情况，甚至患儿对治疗的顺应性，充分个体化，并在治疗过程中及时调整方案，以达到最大受益。