指南·标准·共识│中国儿童血友病专家指导意见（2017年）！

　　指南·标准·共识│中国儿童血友病专家指导意见（2017年）！

　　血友病作为一种遗传性凝血因子缺乏病，分为血友病A［凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏］和血友病B［凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏］。2011年发表了《儿童血友病诊疗建议》，对于促进中国儿童血友病的规范化治疗起到了极大的指导作用［1-2］。如今，随着血友病诊治理念的不断更新和中国经济与医疗水平的迅速发展，2011年版《儿童血友病诊疗建议》难免有需要补充和更新之处。因此，中华医学会血液学分会血栓与止血学组，中国血友病协作组儿童组和中华医学会儿科学分会血液学组的各位专家，结合国际儿童血友病诊疗进展和中国儿童血友病诊疗实践经验，一同提出本指导意见。

　　1诊断

　　血友病的诊断需要结合临床表现、家族史、实验室检查完成［3］。

　　1.1临床表现血友病患儿可有任何部位的出血，但多数出血集中在关节肌肉；其他部位有黏膜出血，如鼻出血、口腔出血、消化道出血、泌尿道出血等；严重的内脏出血、颅内出血可危及生命。重型患儿出血表现明显，常无诱因；轻型患儿仅表现为出血倾向。需注意血友病患儿首次关节出血被误诊为关节炎者并不少见。血友病患儿出血量与出血持续时间相关，因此，早期判断和处理非常重要。如发现患儿有异常的淤斑增多、黏膜出血、手术或外伤后过度出血、延迟出血、不寻常的血肿、无确定病因的关节肿痛等，应考虑出血性疾病的可能。对可疑患儿需追问家族史，并行下列实验室检查以确诊。

　　1.2实验室诊断

　　1.2.1筛选试验、确诊试验筛选试验疑为出血性疾病的患儿需做以下筛选试验。包括：血小板计数，首先排除血小板异常导致的出血；凝血谱［凝血酶原时间（PT）+活化部分凝血活酶时间（APTT）+凝血酶时间（TT）或纤维蛋白原］。APTT延长的患儿须进一步查FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ。血友病患儿仅APTT延长，但部分轻型血友病患儿APTT可在正常范围，如若高度怀疑，也需进行确诊试验。确诊试验：血友病确诊须进一步检测FⅧ、FⅨ活性（FⅧ∶C、FⅨ∶C）及vonWillebrand因子（vWF）∶Ag抗原，还需排除获得性血友病和血管性血友病（vWD）。

　　1.2.2分型血友病按照凝血因子活性不同，分为轻型、中间型、重型3型：凝血因子活性＜1%为重型；1%～5%为中间型；＞5%～40%为轻型。理论上，轻型、中间型、重型血友病患儿分布大致各占1/3，而我国统计以重型患儿居多，考虑原因与部分轻型患儿未得到诊断有关。

　　1.2.3基因诊断基因诊断检测到相应FⅧ基因（血友病A）或FⅨ基因（血友病B）突变是确诊血友病的直接依据，同时也有助于进行致病基因携带者的诊断［4］。

　　1.3鉴别诊断

　　1.3.1获得性血友病非血友病患儿因为产生抗FⅧ或FⅨ自身特异性抗体，中和了凝血因子活性导致凝血功能障碍，临床表现类似血友病，但此类患儿往往为年长儿，男女均可发病，既往没有出血病史及家族史，常存在某些诱发因素如恶性肿瘤、自身免疫性疾病、感染、大手术等，导致免疫功能紊乱。实验室检查凝血结果与血友病可一致，包括APTT延长、FⅧ∶C或FⅨ∶C减低，但其延长的APTT不能被1∶1加入正常血浆所纠正。

　　1.3.2vWDvWD是发病率最高的遗传性出血性疾病（发病率为0.5%～1.5%），但有出血表现者仅占1%。遗传模式是常染色体显性或隐性遗传；出血模式与血友病不同，以皮肤黏膜出血为主。确诊及分型需检测vWF抗原及活性（瑞斯托霉素辅因子活性，vWFR∶Co）、血小板黏附和聚集试验、vWF电泳等。vWD2N型有时需要进行基因诊断明确。

　　1.3.3生理性凝血因子缺乏生后≤6月龄的新生儿和婴幼儿，尤其是早产儿，FⅨ会有一定程度减低，一般为正常水平的20%～30%，但随月龄达6月龄后逐渐升至正常，需注意鉴别。

　　1.3.4继发性凝血因子缺乏常见的导致凝血因子水平下降原因为肝功能异常、维生素K缺乏和弥散性血管内凝血（DIC）等，发生如上情况时会发生多种凝血因子缺乏，需鉴别。

　　1.4抑制物的检测有条件的患儿应该在开始接受凝血因子治疗后的前20暴露日（ED）内每5ED定期检测，在21～50ED内每10ED检测1次，此后每年至少检测2次，直至150ED。若出现治疗效果不如既往，首先应该考虑患儿可能产生了抑制物，应进行凝血因子抑制物滴度测定。此外，患儿接受手术前必须检测抑制物［5］。

　　1.4.1抑制物筛查实验采用APTT纠正试验，即正常血浆和患儿血浆按1∶1混合，即刻及37℃孵育2h后分别测定APTT值，并与正常人和患儿本身的APTT进行比较，若不能纠正至正常应考虑可能存在抑制物。

　　1.4.2抑制物的滴度（以FⅧ为例）确诊抑制物必须测定抑制物滴度。将患儿血浆56℃孵育30min，离心取上清，不同稀释度的患儿血浆与正常血浆等量混合，37℃孵育2h，测定残余FⅧ活性。能使正常血浆FⅧ∶C减少50%时，则定义为FⅧ抑制物的含量为1个Bethesda单位（BU），此时患儿血浆稀释度的倒数即为抑制物滴度（BU/mL），≥0.6BU/mL为抑制物阳性。若抑制物滴度＞5BU/mL为高滴度抑制物；≤5BU/mL为低滴度抑制物。

　　2血友病的治疗

　　2.1急性出血时的治疗

　　2.1.1出血后替代治疗原则凝血因子替代治疗仍然是目前血友病最有效的急性出血的止血措施。原则是早期、足量、足疗程。替代治疗剂量和疗程应考虑出血部位和出血严重程度。（1）血友病A的替代治疗：首选基因重组FⅧ制剂或者病毒灭活的血源性FⅧ制剂，无条件者可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。输注1U/kg体重的FⅧ制剂可使体内FⅧ∶C提高2%，FⅧ在体内的半衰期为8～12h。因此，要使体内FⅧ保持在一定水平，需每8～12h输注1次。（2）血友病B的替代治疗：首选基因重组FⅨ制剂或者病毒灭活的血源性凝血酶原复合物，无条件者可选用新鲜冰冻血浆等。输注1U/kg体重的FⅨ制剂，可使体内FⅨ∶C提高1%，FⅨ在体内的半衰期为18～24h。因此，要使体内FⅨ保持在一定水平，需每24h输注1次。严重出血或手术时，可每12h输注1次。

　　2.1.2辅助治疗

　　2.1.2.1PRICE原则即制动（prohibition）、休息（rest）、冷敷（ice）、压迫（compression）、抬高（elevation）原则。PRICE原则是肌肉和关节出血时除输注凝血因子以提高凝血因子水平外很重要的处理措施。及时制动使用夹板、模具、拐杖或轮椅可使出血的肌肉和关节处于休息体位，使用冰块或冷物湿敷可有效减少炎性反应。建议冰敷每4～6h使用1次，每次20min左右，直至肿胀和疼痛减轻。

　　2.1.2.21-去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）轻型血友病A患儿出血时可选DDAVP，重型患儿无效。适用于＞2岁的患儿，应用时需要限水，须行预试验。推荐剂量为0.3～0.4μg/kg体重，50mL生理盐水稀释后缓慢静脉滴注（至少30min），每12h1次，可用1～3d。使用后凝血因子浓度升高＞30%或较前上升＞3倍为有效。试验有效患儿也可使用专供血友病患儿使用的DDAVP鼻喷剂喷鼻来控制轻微出血。

　　2.1.2.3抗纤溶药物临床常用的抗纤溶药物有氨甲环酸、6-氨基己酸、止血芳酸等。此类药物对口腔、舌、扁桃体、咽喉部出血及拔牙引起的出血有效，但对关节腔、深部肌肉和内脏出血疗效较差，泌尿系统出血时严禁使用。避免与凝血酶原复合物合用。使用剂量：6-氨基己酸50～100mg/（kg·次），每8～12h1次；氨甲环酸10mg/（kg·次），静脉注射或25mg/（kg·次），口服；氨甲苯酸2～6mg/kg，每8h1次。也可漱口使用，尤其在拔牙和口腔出血时，5%的氨甲环酸溶液10mL含漱2min，每日4次，连用7d。

　　2.1.2.4肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素对减轻肌肉水肿及对神经的压迫，减轻关节肌肉出血所引起的局部炎性反应有一定效果。但疗程不宜长。

　　2.1.2.5止痛药根据病情，选用对乙酰氨基酚和弱或强阿片类药物，或应用COX-2类解热镇痛药。禁用阿司匹林和其他非甾体类抗炎药。

　　2.2预防治疗预防治疗是指出血前有规律地替代，以保证血浆中凝血因子长期维持在一定水平，从而减少出血、降低致残率、改善患儿生活质量。对儿童患者应设定年关节出血次数（AJBR）或年出血次数（ABR）＜3次的目标，以尽量避免关节损伤的发生以及由于关节出血造成不可逆性关节残疾。预防治疗是儿童血友病治疗的首选治疗方法。世界血友病联盟和世界卫生组织已将预防治疗确定为重型血友病患儿预防出血和关节损伤，从而达到保留正常肌肉骨骼功能这一最终治疗目标的标准治疗方法。

　　2.2.1分级根据预防治疗开始的时间分为初级、次级和三级预防治疗。（1）初级预防：婴幼儿在确诊后、第2次关节出血前，且患儿年龄＜3岁，无明确证据［查体和（或）影像学检查］证实存在关节病变的情况下，即开始实施预防治疗。（2）次级预防：在两次或两次以上关节出血后，体格检查和影像学检查尚未发现关节病变之前，即开始预防治疗。（3）三级预防：体格检查和影像学检查证实已有关节病变，才开始预防治疗。重型患儿、有过关节出血和关节病变的患儿应该根据病情及早开始预防治疗，已尽可能达到AJBR或ABR＜3次的目标。

　　2.2.2方式（1）临时预防（单剂预防）法：在预计可能诱发出血事件前，单一剂量保护性注射凝血因子制品。临时预防治疗的目的是应对血友病患儿活动增加或暂时出血风险，如体育课、旅行、参加夏令营等。（2）短期预防法：在一段时期内（1～3个月），定期注射凝血因子，以阻止“靶关节”反复出血的恶性循环或严重出血事件，防止损伤加重或延缓并发症发生。短期预防治疗的目的是为了使较严重的病变组织得到恢复，如较严重的关节、肌肉出血、颅内出血、消化道出血后，进行为期3～6个月的预防治疗。（3）长期预防（持续预防）法：长期定期使用凝血因子制品，尽可能减少出血，以保证患儿维持接近正常同年龄儿童的健康生活和成长。

　　2.2.3方案（1）大剂量方案：每次凝血因子制品25～40U/kg，血友病A患儿每周给药3次或隔日1次，血友病B患儿每周2次。（2）中等剂量方案：每次15～30U/kg，血友病A患儿每周3次，血友病B患儿每周2次。（3）小剂量方案：血友病A患儿每次10U/kg，每周给药2次或每3d1次，血友病B患儿每次20U/kg，每周1次。（4）其他方案：尚有加拿大剂量递增方案。综合大量临床文献，对重型血友病A患儿而言，20U/kg左右，每周给药2～3次可能是达到AJBR＜3次这一目标的较适当的剂量治疗方案。最佳预防治疗方案还有待确定，应根据年龄、静脉通路、出血表型、药代动力学特点以及凝血因子制剂的供应情况来尽可能制定个体化方案。针对较年幼患儿的一种策略是先开始进行每周1次的预防治疗，再根据出血和静脉通路情况逐步增加频次和（或）剂量。

　　2.2.4在开展预防治疗时需要考虑的因素（1）根据药物代谢动力学（pharmacokinetic，PK）指导预防治疗：即使同种类的凝血因子产品在不同个体、不同年龄血友病患儿体内代谢过程也不同，这就造成了其PK参数，如半衰期、药物峰浓度、回收率的不同。通过PK分析，可以获得定量半衰期、体内回收率，峰谷值，用以制定个人的预防治疗剂量、给药间隔，从而最大程度降低出血和相应关节损伤。（2）部分患儿的出血与关节损伤并非成正比，因此，在临床制定预防治疗方案时，还需要定期进行关节结构和功能评估，以便尽早发现微小的关节病变，及时调整预防治疗方案。

　　3并发症治疗

　　3.1血友病抑制物血友病抑制物是血友病患儿体内产生的同种中和抗体，重型血友病A和B抑制物发生率分别为20%～30%和1%～5%，而且5%～10%的中间型或轻型血友病A患儿也会产生抑制物。某些基因突变类型（大片段缺失、无义突变或内含子1，22倒位）、抑制物阳性家族史、手术及严重出血时大剂量凝血因子输注、颅内出血等是抑制物产生的高危因素。合并持续性抑制物则是血友病严重并发症，将导致血友病患儿出血症状更难控制，致命性出血发生风险增高，进一步降低生活质量。

　　3.1.1抑制物诊断、筛查及检测见本文诊断章节。

　　3.1.2并发抑制物的治疗

　　3.1.2.1急性出血时的治疗应尽快进行止血治疗（＜2h）。低滴度抑制物的出血患儿，可以大剂量FⅧ或FⅨ50～100U/（kg·次），根据止血效果，增加给药剂量或缩短给药间期，或更换为旁路治疗。对于低滴度高反应性抑制物患儿，考虑到在用药5～7d后可能出现回忆应答，可能需要换用旁路因子。对于高滴度抑制物患儿，需直接选用旁路途径制剂：凝血酶原复合物（PCC）或rFⅦa。PCC推荐剂量：50～100U/（kg·次），间隔8～12h，每天剂量不超过200U/kg。rFⅦa的推荐剂量：90μg/（kg·次），静脉推注，间隔2～3h，给药1～3次；或270μg/kg，静脉推注1次。轻型血友病A患儿，可给予DDAVP止血治疗。并发高滴度抑制物或对FⅨ产生过敏反应的血友病B患儿，给予旁路因子rFⅦa止血治疗。

　　对并发颅内出血等危及生命出血的抑制物患儿，一旦急性出血稳定，需要至少6个月的预防治疗，可使用PCC或rFⅦa。氨甲环酸对于累及口腔和鼻腔的黏膜出血具有良好效果，可与DDAVP或rFⅦa联合应用，但不与PCC联合使用，以避免增加栓塞风险。特殊情况下（大手术前或旁路因子无法充分控制严重出血时）可应用血浆置换术快速降低抑制物滴度。

　　3.1.2.2抑制物的清除治疗免疫耐受诱导治疗（ITI）是目前公认的清除抑制物方法［6］。针对血友病A抑制物的ITI成功率为57%～91%，但血友病B抑制物的ITI成功率仅为25%，且有过敏反应及不可逆性肾损伤风险，因此，血友病B抑制物的ITI治疗应慎重。以下部分重点描述血友病A的ITI治疗。

　　影响ITI疗效的良性因素包括：（1）抑制物既往峰值及治疗期间峰值＜200BU/mL；（2）ITI前的抑制物滴度＜10BU/mL；（3）年龄＜8岁；（4）诊断抑制物至开始ITI的间隔＜5年；（5）ITI治疗期间中断不超过2周等。

　　ITI适应证：（1）既往抑制物峰值＜200BU/mL，具有其他良性因素的重型血友病A合并抑制物持续＞5BU/mL（至少重复1次验证）者。（2）既往抑制物峰值＞200BU/mL，具有其他不良因素的重型血友病A并发抑制物持续＞5BU/mL（至少重复1次验证）者，考虑应用高剂量、含vWF成分的因子制剂进行ITI治疗。（3）抑制物持续＞5BU/mL（至少重复1次验证），若频繁出血或对旁路因子治疗反应不佳的重型血友病A患儿可行ITI治疗。

　　开始ITI的时机：（1）当检测到抑制物滴度＞5～＜10BU/mL（至少重复1次验证）时，应尽早开始ITI治疗；（2）若患儿抑制物滴度≥10BU/mL，建议ITI治疗推迟至滴度降至10BU/mL以下时开始；（3）若患儿抑制物滴度≥10BU/mL，但有过严重或危及生命的出血需要考虑应用旁路因子预防治疗时，尽早的ITI治疗将有利于降低严重出血风险。

　　凝血因子制剂的选择：尚无充分证据证明某种因子制剂优于其他因子制剂；当使用重组因子进行ITI治疗不成功时，可考虑改用富含vWF的血源性FⅧ浓缩制剂；是否联合使用免疫抑制剂尚无定论。

　　ITI凝血因子剂量：（1）高剂量：200U/（kg·d）；（2）中剂量：100U/（kg·d）；（3）低剂量：25～50U/kg，每周3次。高剂量组较低剂量组快速达到免疫耐受且治疗期间出血症状明显减少，但高剂量组与低剂量组的诱导耐受成功率差异无统计学意义。

　　ITI治疗结果评估：（1）完全耐受：抑制物持续阴性（＜0.6BU/mL），且FⅧ回收率＞66%，FⅧ半衰期＞6h。（2）部分耐受：ITI治疗33个月，抑制物检测阴性，但凝血因子回收率持续低于66%或半衰期持续低于6h，患儿对凝血因子替代产生临床治疗反应，抑制物滴度不再升高。

　　终止ITI的时机：（1）达到完全耐受者，转入预防治疗；（2）达到部分耐受者，若能应用FⅧ充分治疗及阻止出血症状，可考虑停止ITI治疗；（3）ITI治疗开始后的3个月若未能将抑制物滴度降低20%以上，或ITI治疗33个月仍未能达到完全耐受或部分耐受者。ITI期间并发出血的治疗见“急性出血时治疗”。

　　3.2血友病关节病变血友病关节病变是血友病患儿常见和严重的并发症，关节受损和残疾发生时间取决于关节出血的严重程度和治疗方式。为保护关节和避免致残，需要立即开始有效的三级预防治疗和多学科治疗：患儿应当在保证一定凝血因子谷浓度的前提下，进行正规的物理治疗和康复训练，治疗同时定期进行评估，如关节结构评估［磁共振成像（MRI）或X线，每3个月至半年随访1次超声检查］和功能评估。还需要根据病情开展滑膜切除、骨关节矫形治疗；为减轻疼痛可适当应用镇痛剂。

　　3.3血液传播性感染虽然通过严格的献血者筛查、血制品制造过程中的病毒灭活手段，以及重组凝血因子的广泛使用，血友病患儿病毒感染率已明显下降，但新的挑战仍不断出现，如一些新型感染，可能无法用现有的病毒灭活方式清除等。使用不含任何血液成分的基因重组因子能杜绝已知和未知病原体感染风险。

　　目前常见的输血相关感染为人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒感染。这些病毒感染后，除了可能导致免疫缺陷和肝硬化外，还可导致肿瘤发生率增加。定期对血友病患儿进行病毒检测；对乙肝表面抗体阴性者进行乙肝疫苗注射，注射前中后应做好出血防护。

　　4综合评价体系

　　儿童期也是一个动态变化的特殊时期。世界卫生组织认为儿童健康包括三方面：躯体、心理、社会适应。血友病儿童综合评估也应从这三方面出发，包括关节结构及功能评估（如前所述）、活动参与及生活质量评估。活动的参与可以反映机体作为一个整体的功能状况，推荐以血友病患儿功能独立性评分（FISH、E-FISH）或血友病活动列表（HAL、Ped-HAL）等工具进行评估。血友病患儿疾病特异的生活质量评估工具有欧洲的Haemo-QoL和加拿大血友病儿童预后和生活质量评估工具（theCanadianHaemophiliaOutcomes-KidsLifeAssessmentToll，CHO-KLAT）［7］。

　　5综合关怀团队和家庭治疗

　　血友病的治疗较为复杂，需要多学科多专业医生的共同参与。血友病综合关怀是由一组多专业医护人员对血友病患儿及家庭进行全面的治疗、护理及生活指导，其内容不仅是专业治疗的协调，还包括家庭治疗、患儿与家庭的知识教育、心理咨询、社会扶助及长期的追踪管理等。综合关怀团队核心成员包括血友病专家、血友病专业护士、物理治疗师及实验室技师，相关专业医生，如耳鼻喉科、创伤骨科、整形外科、口腔科、传染科、心理科、影像诊断医生以及患者组织、志愿者、政府及社会等各方面人员。血友病专业护士在多学科团队中担当主要角色，负责协调和实施血友病患儿及家庭的诊断、治疗、宣教、临床研究等综合服务。

　　家庭治疗是指血友病患儿在发生出血后自行或由家属输注凝血因子（自我注射）以及在家庭完成血友病护理和康复的总称。在适当和可能的情况下，血友病患儿应进行家庭治疗。家庭治疗可让患儿立即获得凝血因子，得到最便捷、最及时的治疗。但家庭治疗只有在患儿及其家长得到充分的教育和培训后才可进行，而且必须要在血友病治疗中心综合关怀团队严密的监控和指导下施行。