专题笔谈│儿童癫痫共患孤独症！

　　专题笔谈│儿童癫痫共患孤独症！

　　癫痫是儿童期较为常见的一种神经系统疾病，以大脑神经元异常放电引起短暂中枢神经系统功能失常为特征。孤独症是一种起病于婴幼儿时期的神经发育障碍，以社会交往障碍、交流障碍、兴趣与行为狭窄、刻板与重复为主要临床表现。两种疾病临床表现不同，但是症状和诊断在同一个个体中的共存较为常见，因此，关注两种疾病的共患非常重要。

　　1癫痫与孤独症共患情况

　　癫痫是一种存在多种共患病的疾病，孤独症是其精神共患病之一。目前，关于癫痫儿童中孤独症共患率研究报道不多，但是既往研究显示，癫痫患儿有更高的孤独症患病风险。Berg等［1］基于社区新诊断的癫痫儿童进行调查，孤独症谱系障碍患病率为5%；Reilly等［2］报道在基于人群的活动性癫痫患儿中，孤独症共患率为21%；还有研究报道32%的癫痫儿童符合孤独症筛查问卷的孤独症谱系障碍标准［3］；37%的癫痫患儿孤独症筛查结果阳性［4］。在不同类型的癫痫患儿中，孤独症共患率也有所不同。基于人群的调查显示婴儿痉挛症患儿的孤独症共患率（35%）明显高于其他类型的癫痫患儿（9%）［5］，24.3%～61.9%的Dravet综合征患者符合孤独症或孤独症谱系障碍诊断标准［6-7］。

　　孤独症也是一种存在多种共患病的疾病，癫痫是孤独症常见的躯体共患病之一。既往研究结果显示，2%～46%的孤独症或孤独症谱系障碍患者共患癫痫［8］；从儿童期随访到青少年或成人的研究中，22%～38%的孤独症患者共患癫痫［9-11］。孤独症患儿的癫痫共患率受多种因素影响。有荟萃分析显示女性孤独症患儿更易罹患癫痫，孤独症患儿男、女性癫痫共患率分别为18.5%和34.5%［12］；共患智力障碍的孤独症患儿也有更高的癫痫发生风险，共患智力障碍组和无智力障碍组癫痫共患率分别为21.5%和8.0%［12］；罹患严重智力障碍和运动障碍的孤独症患儿癫痫共患率更高（42%）［3］。此外，随智力障碍程度加重，孤独症患儿癫痫共患率增高，在智商（IQ）≥70、50～＜70、＜50的孤独症患儿中，癫痫共患率分别为9%、27%和34%［13］。存在遗传或神经综合征的孤独症患儿，癫痫共患率更显著增高（61%）［14］。

　　2癫痫与孤独症共患的危险因素

　　癫痫和孤独症都是病因及发病机制非常复杂的疾病。两种疾病易于共患，但共患原因和机制尚不清楚。目前研究显示，有多种风险因素与两种疾病共患相关，两种疾病可能存在一些共同的遗传和病理机制。

　　2.1家族史基于人群的序列研究显示精神疾病家族史与孤独症共患癫痫相关［15］。

　　2.2围生期不利因素既往研究显示母孕期病毒感染可能与两种障碍共患相关［16］。基于人群的序列研究显示，较低的母亲妊娠年龄、较低的出生体

　　重和Apgar评分与孤独症共患癫痫相关，这种关联在智力障碍、尤其是女性智力障碍者中更加明显［15］。

　　2.3孤独症特征、智力障碍和其他发育因素既往研究显示孤独症特征越严重，共患癫痫的风险越高。同时，研究显示共患智力障碍的孤独症患者较无智力障碍的孤独症患者有更高的癫痫发生风险，而且随智力障碍程度加重，癫痫共患率增高［13］；还有系统综述显示在智力障碍儿童中，6%～35%共患癫痫，5%～25%共患孤独症。以上均提示智力障碍与癫痫和孤独症密切相关，是癫痫与孤独症共患的风险因素。其他研究显示运动障碍、严重语言障碍、发育退行与孤独症患儿共患癫痫也相关，但研究结果并不一致。

　　2.4性别既往多个研究显示，女性孤独症患儿更易罹患癫痫，但研究结果尚不完全一致。有学者提出因女性孤独症患儿更易罹患低智力，因而共患癫痫风险增加［17］。

　　2.5遗传和神经综合征既往研究显示，部分遗传和神经综合征增加癫痫和孤独症的患病风险，如脆性X综合征、Rett综合征、结节性硬化等。在结节性硬化患者中，96%患癫痫，40%～50%符合孤独症或广泛发育障碍的诊断标准［18］。其他研究也显示在伴遗传或神经综合征的孤独症谱系障碍患者中，癫痫共患率明显高于无遗传或神经综合征的孤独症谱系障碍患儿［14］。

　　2.6遗传因素既往研究显示智力正常的孤独症患儿癫痫共患率高于普通人群［15］；在有多个家庭成员罹患孤独症的非孤独症谱系障碍同胞中，癫痫患病率（2.3%）高出普通人群1倍［19］；在一些遗传或神经综合征中，癫痫和孤独症常共同存在。以上均提示癫痫和孤独症可能存在遗传关联性和共同的病理基础。

　　已有研究显示，癫痫和孤独症存在共同的影响神经发育的遗传学基础，如mTOR通路中的DEPDC5、NPRL3、MTOR基因与癫痫和孤独症均相关；癫痫和孤独症患儿同时存在钠离子通道SCN1A基因变异；NRXN1错义突变与孤独症谱系障碍、癫痫和智力障碍均相关等［20］。这些研究结果提示可能由于一些共同的遗传基础导致的神经发育障碍，导致癫痫和孤独症共患。

　　3癫痫与孤独症共患的临床特征

　　目前，关于癫痫共患孤独症的临床特征研究报道较少。Clarke等［3］报道癫痫共患与不共患孤独症谱系障碍组之间，性别比、癫痫发作类型及频率差异无统计学意义，但共患孤独症谱系障碍组癫痫发作更早（分别为21.3个月和55.5个月），行为症状更重，有更多睡眠问题，包括：醒后难以继续入睡和早醒。也有报道Dravet综合征共患孤独症谱系障碍的患者有更加严重的精神发育迟滞。

　　目前，关于孤独症共患癫痫的临床特征研究报道较多。既往研究显示孤独症患儿共患的癫痫发病年龄可从婴儿期到成人期，但更多地起病于5岁之前和10岁之后，呈双峰年龄分布。如Nomura等［21］随访研究显示孤独症患者癫痫起病年龄为7个月至30岁，有2个起病高峰年龄：3.2岁和16.7岁。孤独症患儿可以共患各种类型癫痫，但较大样本研究均显示部分性发作更常见。如Jokiranta等［15］报道在一个基于人群的孤独症谱系障碍研究中，共患癫痫类型73%为部分性发作。还有研究显示，在可获得完整治疗史的孤独症共患癫痫患者中，多于一半的患者为难治性癫痫，明显多于普通人群难治性癫痫发生率［22］；同时，女性患儿有更高的难治性癫痫发生风险［23］；智力障碍越重，癫痫也越易于反复发作。在无明确病因的孤独症谱系障碍共患癫痫患儿中，智商≥55者有75%为癫痫偶尔发作，25%为反复发作；智商＜55者有75%为癫痫反复发作，25%为偶尔发作。在与其他遗传或神经综合征相关的孤独症谱系障碍患者共患癫痫中，91%癫痫反复发作［14］。

　　关于孤独症共患癫痫时的精神症状表现，既往研究显示孤独症患儿共患癫痫时，有更多和更加严重的孤独症症状。Ko等［24］研究结果显示年龄、性别、智商相匹配的孤独症谱系障碍共患癫痫组较未共患癫痫组有更加明显的社会交往损害。其他研究也显示共患癫痫的孤独症患儿社交互动和非言语交流更差［25］，有更低的言语能力［26］，更多的重复性行为和寻求不寻常感觉刺激的行为［27］。与此同时，多个研究显示孤独症共患癫痫的患儿有更低的认知功能水平，整体智力水平和非言语智力水平均低于未共患癫痫的患儿［26，28］；还有更多的大运动和精细运动障碍，更差的生活技能［25］，多动［29］、挑战性行为［25］和适应不良行为［29］更多。此外，共患癫痫还会增加孤独症患者的病死率，孤独症患者死亡原因中癫痫占7%～30%。

　　4癫痫与孤独症共患的诊断

　　因癫痫与孤独症共患是一个较为常见的临床现象。因此，在临床工作中关注两种疾病在同一个体中的诊断非常必要。目前，两种疾病的共患诊断有所不足，有调查显示32%的癫痫儿童符合孤独症筛查问卷的孤独症谱系障碍标准，但多数患儿既往未曾被诊断过。故当患儿以癫痫为主要问题就诊时，应常规问及孤独症的病史和表现，做必要的孤独症相关评估；当患儿以孤独症表现来就诊时，应常规问及癫痫的病史和表现，注意孤独症刻板重复行为与癫痫症状的鉴别，并尽可能进行脑电图检查，必要时进行视频、睡眠或24h脑电图监测，从而对共患的癫痫及孤独症做出正确诊断。

　　关于孤独症患儿的脑电图特征，既往研究显示孤独症谱系障碍患儿脑电图异常率为4%～61%，多数患儿的癫痫样放电为局灶性，部位多样，颞叶、中央颞区癫痫样放电更为常见。还有研究显示，进行夜间脑电图监测时，61%的孤独症谱系障碍患者存在癫痫样放电。对于不伴有结节性硬化等重要神经系统疾病的孤独症或不典型孤独症患者：未共患癫痫组，有18%存在脑电图癫痫样放电；共患癫痫组，有68%在癫痫发作前有脑电图癫痫样放电。癫痫样放电预示着少年期的癫痫发作［28］。

　　5癫痫与孤独症共患的治疗

　　当一个儿童同时罹患癫痫和孤独症时，针对两种疾病的系统治疗非常重要。对于癫痫，应按照相应规则进行系统的抗癫痫药物治疗，并注意药物可能产生的行为方面副反应。对于孤独症，应予以教育训练以促进其社会交往、交流等能力的发展，并通过行为治疗改善其情绪行为症状。当情绪行为症状严重（明显的情绪不稳定、发脾气、多动、冲动、攻击、自伤等）难以通过非药物治疗改善时，可考虑采用精神药物予以治疗。在具体选择精神药物时，需要注意多种精神药物有降低癫痫发作阈值的可能，故应注意合理选择药物，并通常在癫痫较好控制后开始使用，低量起始，逐渐加量，注意监测不良反应，定期复查脑电图，防治诱发或加重癫痫。与此同时，注意精神药物和抗癫痫药物间的相互作用，避免严重不良反应的发生。