专题笔谈│儿童癫痫共患头痛！

　　专题笔谈│儿童癫痫共患头痛！

　　癫痫是一种由多种发病机制所导致的大脑神经元高度异常同步放电所致的运动、感觉、心理精神等一组临床综合征。在疾病的发生发展过程中，有很多症状易与癫痫同时共存于同一患儿身上，如：头痛、注意缺陷多动障碍、抽动障碍、睡眠障碍、心理精神异常等。癫痫共患病影响癫痫患儿的治疗与日常生活质量，甚至影响患儿父母的日常生活与精神心理状态，也容易引起临床对患儿的误诊误治。因此，癫痫共患病的诊治已经引起广泛注意。近年来，儿童头痛病例有所增加，癫痫患儿也不例外，流行病学资料显示近年来癫痫共患头痛发生率增加，与没有癫痫病史的一代亲属相比，癫痫患儿患有头痛的发生率增加20%左右。迄今为止，二者共患的发病机制尚不明了，积极探讨癫痫共患头痛患儿的临床特点、适宜予以治疗措施及日间护理，可以大大提高癫痫患儿的治疗效果。临床须明确头痛与癫痫的严重程度，判断预后，提高癫痫患儿及家庭的生活质量，保障医疗安全。

　　1癫痫共患头痛的病因与流行病学

　　头痛和癫痫是两种不同的、具有各自独立诊断标准的较为常见的儿科神经系统疾病。头痛是儿科门诊常见的疾病之一，住院患儿中也不乏此种病例。普通学龄期儿童人群中头痛的患病率均是10%，其中女15%～17%、男6%；2%的人群可患有慢性头痛。而癫痫儿童患病率是5‰～8‰。年长癫痫儿童日常生活中头痛时有发生，其中以枕叶癫痫和Rolandic区癫痫最为常见，也可见于失神癫痫。癫痫患儿共患头痛的发生率是8.4%～23%，比普通人群高出近2倍；头痛患儿中癫痫的发生率为1%～17%［1］。大约4.7%的癫痫患者有偏头痛的家族史［1］。一项多中心、大样本的癫痫患者调查研究发现，有12%的患者同时存在偏头痛反复发作［2-3］。Yamane等［4］在50例小儿癫痫患者中发现近50%的患者有偏头痛发作，偏头痛通常在癫痫确诊后的第1年开始发生。Thomsen等［5］总结了一系列关于偏头痛和癫痫的研究得出偏头痛患者癫痫的患病率为1%～17%，中位数为5.9%，远高于普通人群癫痫0.5%的发病率。Toldo等［6］研究发现，癫痫伴偏头痛患者的患病率是无癫痫患者的2.4倍。一项对1795例头痛儿童的调查结果显示，与紧张性头痛相比，癫痫与紧张性头痛的发病率高4.5倍［6］。

　　2癫痫共患头痛的发病机制

　　由于儿童发育的特殊性，患儿很难仅表现出局限于一侧的头痛，有时儿童也难以清楚描述头痛的性质，因此儿童往往仅描述为宽泛的头痛，年长后可表现出典型的偏头痛性质与特点。目前癫痫共患头痛的发病机制不是很清楚，主要包括以下3种学说。

　　2.1遗传学机制从遗传学角度讲，头痛和原发性癫痫均与遗传因素密切相关，因此目前认为二者可能存在共同遗传学基础，这一观点在近年的研究中已经得到进一步证实。目前家族性偏瘫型偏头痛（familialhemiplegicmigraine，FHM）的3种突变基因已被克隆和生理功能验证，它们分别是CACNA1A（FHM1，钙通道）基因、ATP1A2（FHM2，钠-钾泵）基因和SCN1A（FHM3，钠通道）基因。而

　　体外功能实验发现，突变的SCN1A基因Na（v）1.1导致钠通道显著慢激活和相当于正常两倍速度的快激活后出现反转恢复，致使神经元兴奋性显著增高。而这些离子通道基因的突变或倒位正是某些癫痫的基因基础，如SCN1A基因是儿童热性惊厥附加症伴全面性强直-阵挛发作的致病基因，同时也是儿童Dravet综合征的致病基因，甚至与其他类型的隐源性癫痫也密切相关［7］。更有报道此基因突变的患者可同时存在癫痫和偏头痛发作［8］。因此，SCN1A基因突变既是FHM的基因基础又是某些儿童癫痫的基因基础，只可能是不同时期不同阶段临床表现不同而已。ATP1A2基因是与偏头痛和癫痫共患最常见的基因，大约占20%，其癫痫发作类型包括局灶性癫痫、良性家族性婴儿惊厥、热性惊厥，基因突变携带者也可同时患有癫痫和偏瘫型偏头痛［9］。CACNA1A基因导致偏头痛和癫痫的发病机制比较复杂，该基因的点突变只引起全面性强制-阵挛发作和失神发作，而S218L突变可引起严重的偏瘫型偏头痛，且引起头痛中的癫痫发作［10］。

　　CACNA1A基因、ATP1A2基因和SCN1A基因突变目前已经证实与偏头痛和癫痫相关，但大量的个案家系研究报道偏头痛症状和癫痫症状共存于某一个体的高频率基因突变仍集中于CACNA1A基因、ATP1A2基因和SCN1A基因［8-10］。以上遗传学研究结果证实偏头痛与癫痫存在共同的遗传学基础，二者很可能是同一神经病理生理机制的不同侧面在临床上的不同表现，期待随着遗传学研究的进一步深入，新的基因不断被发现。

　　2.2大脑皮质兴奋性电活动扩散抑制学说目前被广泛接受的偏头痛大脑神经电生理机制是皮质扩散抑制（corticalspreadingdepression，CSD）学说。CSD是指大脑皮质局部神经元过度去极化，即神经元兴奋性过度增高后导致皮质电活动的抑制，由神经元兴奋性过度增高的起始部位向周围组织扩展的一种脑部电生理现象。利用脑磁图和功能磁共振等技术检查有视觉先兆的偏头痛患者，发现在先兆开始时，大量视皮质神经被激活，但在几分钟内出现这种激活被抑制，并以3～6mm/min的速度扩散到整个视觉皮质。其时程与先兆同步，并在5min之内出现300%脑血流的增加，结论认为偏头痛先兆与枕叶皮质的超氧化作用有关［11］。而且这种高氧很快传播至视皮质以外，包括红核、黑质及与痛觉相关的脑区，并到达对侧。如刺激包括痛觉的其他结构，则可产生恶心、呕吐及其他偏头痛等典型症状，其基础是CSD激活了中枢三叉血管神经元（centraltrigeminovascularneurons）［11］。现已在动物实验中证实癫痫发作，即脑神经元兴奋性过度增高时，随之也可出现CSD现象［12］，且CSD出现在惊厥发作之前［13］。反之，阻断脑神经元兴奋性增高也阻断了CSD的形成和扩布，如利用钠通道阻滞剂阻断钠离子的内流不仅阻断了神经元的放电同时也阻断了CSD的形成［14］。由此也解释了为什么同一抗癫痫药物既能治疗癫痫也可治疗头痛的原因。

　　2.3皮质和皮质下结构神经网络学说近年来，通过单光子发射计算机断层显像（SPECT）技术、功能磁共振成像（fMRI）技术初步证实了原发性或继发性全面强直-阵挛发作（GTCS）癫痫患者皮质-丘脑/脑干网络（network）功能异常［15］，由此提出了癫痫发病的网络学说。一项波谱磁共振（MRS）的研究发现偏头痛患者丘脑内一些神经递质代谢的异常［16］，提示偏头痛患者可能脑内存在相关网络（皮质-丘脑/脑干网络）功能异常。

　　3偏头痛与癫痫的相互关系

　　3.1分类头痛和癫痫均有国际公认的分类标准。国际头痛协会（HIS）发布的头痛疾患的国际分类第二版（theInternationalClassificationofHeadacheDisorders2ndEdtion，ICHD-Ⅱ），其中与偏头痛和癫痫有关的分类共3种：（1）偏头痛引起的癫痫发作（migraine-triggeredseizureormigralespy，编码1.5.5）；（2）偏头痛型癫痫（hemicraniaepileptica，编码7.6.1）；（3）癫痫后头痛（post-ictalheadache，编码7.6.2）。而HIS发布的头痛疾患的国际分类第3版（ICHD-Ⅲ）仅有1种涉及癫痫的分类，即是1.4.1偏头痛先兆诱发的痫样发作［17］。在国际抗癫痫联盟（theInternationalLeagueAgainstEpilepsy，ILAE）提供的癫痫分类中，并没有提出明确的与偏头痛相关的癫痫的定义［18］。

　　3.2偏头痛引起的癫痫发作ICHD-Ⅱ将偏头痛引起的癫痫发作（migralespy）定义为“在先兆偏头痛发作期间或发生后1h内诱发的癫痫发作”，也称为癫痫发作前期头痛。其诊断标准为：（1）偏头痛应符合有先兆型偏头痛标准的1、2；（2）癫痫应符合偏头痛先兆出现时或出现后1h内的某种类型癫痫发作的诊断标准。

　　“migralespy”一词是由Lennox将migraine（偏头痛）和epilepsy（癫痫）两个单词合并起来的，用于描述“伴随癫痫综合征出现的、有视觉症状的、可能合并有恶心、呕吐症状的偏头痛。”即migralepsy以癫痫发作性头痛（ictalepilepticheadache，IEH）开始，出现偏头痛的视觉症状，暗点、闪光、黑蒙，可能伴恶心、呕吐，然后出现感觉运动的局部或全身发作［19］。尽管ICHD-Ⅱ把migralespy列为偏头痛的一种并发症，但在ICHD-Ⅲ和ILAE的癫痫分类中或ILAE发布的最新指南中都未出现此定义，迄今为止migralespy在实际工作中也很少被用到。

　　3.2.1癫痫发作前期头痛可能是大脑功能异常放电而诱发了头痛的出现，或是偏头痛先兆刺激了癫痫发作的出现。其诊断标准为头痛满足伴有先兆偏头痛的诊断标准；癫痫发作满足某种发作类型的诊断标准且在偏头痛先兆发生的1h之内出现癫痫发作。偏头痛可刺激癫痫发作的类型报道多见于基底节型偏头痛和月经期癫痫。

　　癫痫发作前期头痛患儿，发作前数小时至数天常有疲劳、恶心、颈部不适、打哈欠、畏光、畏声、面色差等不适主诉。而癫痫儿童也有类似的主诉症状（见表1）。

　　3.2.2癫痫发作期头痛头痛可以是癫痫发作的惟一临床表现，如枕叶癫痫、颞叶癫痫。一项国外研究发现1%～13%的癫痫患者发作时有头痛，头痛性质为轻度头痛、非前庭性眩晕、波动性痛，个别患者可表现为刺痛或持续性头痛［20］。头痛可以在癫痫发作之前短暂时间内、与其他癫痫发作症状同时出现，或为惟一表现。少数患者偏侧头痛正好与癫痫样放电部位相一致，持续时间数秒至数分钟，罕见持续数小时。

　　3.2.3癫痫发作后头痛大约有一半的患者会出现癫痫发作后头痛，其诊断标准为［17］：A.头痛具有紧张型头痛的特征，或具偏头痛特征，且符合C及D的标准；B.患者曾有局部或全身性的癫痫发作；C.头痛在癫痫发作3h内发生；D.头痛在癫痫发作后72h内缓解。由于儿童年龄、语言发育、智力状态以及癫痫发作时复杂多样的临床表现容易被忽略等原因，儿童癫痫相关研究中癫痫发作后头痛的患病率我国尚无确切统计学数据。全面性癫痫发作后头痛比局灶性癫痫发作更常见。而在局灶性癫痫中儿童特发性枕叶癫痫最常见。癫痫发作头痛一般持续6～72h，大约10%的头痛与癫痫发作无关。癫痫发作头痛常伴有偏头痛的一些特点，如恶心、呕吐、畏光、恐光；通常被日间活动所加剧，如弯腰、突然头部活动等；而睡眠可明显减轻或缓解癫痫发作头痛症状［21］。

　　4诊断

　　头痛（不一定符合偏头痛诊断标准）可出现在癫痫发作前、发作中或发作后。但癫痫发作前及发作中少有头痛，且头痛部位通常与癫痫发作起始部位在同侧；发作后头痛常见，可发生于任何形式的癫痫。由于偏头痛和癫痫发作分为不同时期，如发作间期、发作前期、发作先兆、发作期、发作后期，不同时期脑血流或神经电生理改变不同，各期神经影像学改变也不同，因此神经影像学检查（SPECT、PET、MRI）对二者可能仅有一定辅助鉴别意义，静态fMRI、脑干MRI扫描及偏头痛或癫痫发作时MRI扫描可能会对诊断有所帮助［22］。

　　头痛在发作期和发作间期亦可有脑电图异常，但多为非特异性改变，与癫痫发作两者无相关性。发作间期和发作期脑电图记录对于提供癫痫起源非常重要，但如果发作期放电仅限于范围很小的脑区，普通常规脑电图的敏感性很低。极少数病例发作期脑灌注对典型头痛的鉴别诊断有益。因此，脑电图（包括普通常规脑电图、视频和24h动态脑电图、颅内电极脑电图）可用于癫痫伴有头痛的诊断与鉴别诊断。国外专家研究发现伴有发作间期癫痫样放电的癫痫儿童头痛的发生率较高，12.8%的患儿伴有发作间期放电，其中43.5%的患儿共患头痛。另外一个特点是伴有光敏感的癫痫患儿更易头痛［23］。

　　5鉴别诊断

　　5.1癫痫与偏头痛的相同点偏头痛和癫痫的发作特点、发作时临床表现及其治疗有着诸多的相似之处（见表1），可以概括为：（1）都是具有多种发作表现形式的反复发作性疾病；（2）具有相似的发作危险因子，如女性生理周期变化、天气变化、情绪异常、吸烟、饮酒及睡眠障碍等；（3）都可经过一典型的过程，主要指前驱期、先兆期、发作期和发作后期；（4）均可有自限性，但癫痫持续时间短暂，多在数分钟，而偏头痛发作时间多较长，约数小时至数天；（5）癫痫发作后可以出现偏头痛样的头痛，偏头痛先兆期可出现癫痫样发作的抽搐，二者可以在同一患者身上同时或者相继发生；（6）二者发作频率和发作严重程度均随着疾病的发展而增加；（7）二者存在共患关系，即癫痫人群中偏头痛发生率和偏头痛人群中癫痫发生率均高于普通人群中同一病症的发生率；（8）都可通过应用某些抗癫痫药物而得到预防二者发作。

　　5.2癫痫与偏头痛的鉴别诊断具体鉴别条目见表2。

　　5.3几种特殊类型的癫痫与头痛的鉴别诊断

　　5.3.1偏头痛伴脑干先兆这种症状儿童比成人更为常见。临床上主要表现为后循环缺血或脑干症状，如：构音障碍、眩晕、耳鸣、复视，有时还可以表现为感觉异常、共济失调和不同程度意识障碍。当患儿年龄较小，自诉不是很清楚时，临床诊断应更加注意鉴别诊断。

　　5.3.2交替性偏瘫儿童交替性偏瘫是一种相对少见的综合征，近年来交替性偏瘫已经逐渐被广大儿科医生所熟知［24］。临床主要特征是交替性偏侧肢体不同程度瘫痪频繁发作，偏瘫出现年龄小于18个月，偏瘫可突然或逐渐发生，常左右两侧交替，或从一侧转移到对侧，也可始终局限于一侧，少数患者为双侧瘫痪。偏瘫以上肢最重，下肢次之，面部最轻。偏瘫的肢体还可有颤动、舞蹈样动作、冰冷或发热、皮肤苍白或潮红、出汗等。患儿偏瘫在清醒或活动时出现，睡眠特别是深睡以后消失。部分患儿伴短暂的眼肌麻痹、异常的眼球运动，包括眼球震颤、双眼凝视、斜视、惊厥发作、肌张力障碍及植物神经功能紊乱，以及进行性智能障碍。本病的病因及发病机制尚不清楚，一般认为本病与偏头痛有一定的关系，发病机制可能是因为脑内神经代谢通路或产能系统的异常或缺陷，这种异常影响到皮质和基底节而产生弥漫性脑病，这种缺陷间断性恶化引发了发作性偏瘫等症状。兴奋、啼哭、生气、接触强光、洗澡、特殊饮食等都可诱发偏瘫发作。目前明确致病基因是ATP12A和ATP1A3，托吡酯和氟桂嗪治疗有一定疗效。

　　5.3.3周期性呕吐又称为再发性呕吐，国际头痛分类第3版（bata版）又称为周期性呕吐综合征。发病多见于学龄前期和学龄早期儿童。呕吐反复发作，每天呕吐数次至数十次，持续1～5d，偶可延至1周，其后自然痊愈，1年内可发作数次，发作间期无不适，呕吐多很剧烈，摄食或饮水均全吐出，呕吐物中有时含血丝或胆汁，严重者吐大量咖啡样物质，常伴口渴、头痛或腹痛，重者很快导致周身乏力，精神萎靡，有的吐后嗜睡，反复呕吐，不能进食易导致脱水和酸碱平衡紊乱，患儿血、尿中酮体增高，血内葡萄糖减少，血氯降低，呕吐严重者易发生低钾血症。发病机制不清，推测可能和体质因素有关，过食、摄脂肪过多、便秘、上呼吸道感染、饥饿、剧烈体力活动、疲劳或精神受刺激等是常见诱因，尤其是青春期前女孩，常因焦急或情绪波动而发病，有些人年长后伴头痛。较大儿童出现再发性呕吐而有不同程度意识障碍者，须考虑自主神经性癫痫。

　　目前，关于周期性呕吐是一个独立的疾病还是偏头痛或癫痫发作尚有争议。但治疗与偏头痛预防用药一致，如：阿米替林、普萘洛尔、二苯环庚啶，部分患者抗癫痫药物预防用药有效。

　　5.3.4儿童良性发作性眩晕（偏头痛等位发作）常有偏头痛家族史，患儿本人无头痛表现。儿童期发病4岁以上多见，主要表现为突然平衡感丧失、恶心、呕吐，发作频繁、短暂性眩晕，也可出现眼球震颤，部分患者年长时发展为典型偏头痛症状。儿童患者发病机制与成人有些不同，多数可能与感染有关。

　　5.3.5前庭性偏头痛前庭性偏头痛（AVS）作为最常见的自发性眩晕疾病，在人群中的发病率约占1%，每年以0.9%的趋势增长，30%～50%的偏头痛患者描述有与头晕相关症状，表现为视物旋转、头昏沉感、不稳感等前庭症状。前庭性偏头痛并不常见，临床症状还包括耳鸣、其他听觉症状，发作时常伴有头痛，晚期可出现听力下降、慢性平衡失调以及眼震。本病持续数天至数周。有时前庭性偏头痛与癫痫发作重叠，尤其是钙离子通道基因（CACN1A）发生突变的患儿［25-26］。患儿表现为家族性偏瘫性偏头痛、头晕眼花、共济失调、全面性强直-阵挛发作、顶叶癫痫罕见。

　　5.3.6儿童晚发枕叶癫痫儿童晚发枕叶癫痫常见发病年龄是8～9岁，占新诊断癫痫的0.3%。大多数患儿神经发育与解剖结构正常，脑电图显示在背景正常的基础上发作间期枕区棘波或棘慢波发放。1/3患者有癫痫或热性惊厥家族史，9%～16%患儿有偏头痛家族史。发作时主要为视觉症状，70%的患儿出现眼斜视，此时提示癫痫发作进一步加重，甚至出现全面性发作，尽管意识尚未完全丧失［27］。迄今为止，遗传学方式不明，多数患儿治疗2～3年癫痫发作缓解。

　　5.3.7Rolandic区癫痫Rolandic区癫痫并不是一个临床医生常用的疾病名称，其特点是脑电图上在大脑中央区出现单侧或双侧发作间期异常癫痫样放电，睡眠期增多。发作多在夜间，常表现为口角抽搐，然后扩散至上肢，有时继发全面性癫痫发作。与其他癫痫相比，Rolandic区癫痫共患头痛发生率高，确切原因及机制尚不明了。

　　6治疗与预防

　　癫痫和偏头痛的治疗模式分两种：急性期治疗，发作的紧急处置；预防性治疗，预防发作。由于癫痫发作时间短暂，而偏头痛发作时间相比较长，因此癫痫通常不需急性期处理。急性期治疗只用于少数癫痫患者，如癫痫簇样发作或癫痫持续状态。相反，所有的偏头痛患者均需要急性期治疗。两种病症的急性期治疗有一小部分重叠，主要针对下列情况：延长的发作，或是癫痫持续状态或是偏头痛持续状态。虽然癫痫与偏头痛是两种单独存在的疾病，但某些疗法对二者却无论是预防还是急性发作期治疗同时有效。偏头痛的预防性治疗仅在下列情况才考虑［28］：（1）发作频繁，每周2次头痛发作；（2）频繁发作的头痛已经影响日常生活、学习和工作；（3）临时止痛药物不能控制、出现不良反应或有用药禁忌证；（4）大剂量使用急性期用药；（5）偏瘫型偏头痛；（6）患者要求使用。预防偏头痛有效的药物包括：β受体阻滞剂普萘洛尔、三环类抗抑郁剂阿米替丁、钙离子通道阻滞剂异博定和氟桂嗪、镁制剂和抗癫痫药物［29-30］。虽然这些药物不属于一类药物，药理机制也不同，但对于头痛预防有一定疗效。抗癫痫药物可预防偏头痛的是托吡酯和丙戊酸，两者都是广谱抗癫痫药物，具有多重作用机制。其他抗癫痫药物，如苯妥英钠、拉莫三嗪、加巴喷丁、左乙拉西坦、卡马西平对于预防偏头痛效果不明显或不确定。偏头痛的急性期对症治疗主要的非类固醇类抗炎药，包括：萘普生（naproxen）、酮洛酸（ketirolas）、吲哚美辛（indomethacin）、曲普坦（triptan）等。后者主要适用于重度头痛发作时药物治疗。苯二氮？类和苯巴比妥类药物也可用于偏头痛的急性期对症治疗，虽然不能治疗头痛，但镇静以及催眠作用使得其对于中度头痛同样有效。

　　综上所述，癫痫与头痛是儿科临床上两种较为常见慢性、反复发作性、短暂性脑功能紊乱疾病，二者在遗传学、皮质神经电生理学和脑内相关网络上有着密切的关联。了解和研究儿童癫痫共患头痛，可使临床能够更好掌握癫痫共患头痛的临床特点，癫痫与头痛之间的相互关系、相互影响。有利于医生采用恰当的治疗处理原则，避免药物不良反应，合理选用抗癫痫药物的种类和剂量，改善患儿预后及日间生活质量。癫痫共患头痛并不可怕，重要的是头痛不能误诊为癫痫发作；而癫痫发作不能诊断为偏头痛进行治疗。