药物性血尿！

　　药物性血尿！

　　药物性血尿

　　药物性血尿是儿童血尿的常见原因之一，也是药物性肾损害的常见临床表现。关注药物性血尿问题，提高临床的认识，可早期发现，及时处理，避免进一步肾损害的发生。

　　一、药物致肾损害的易发因素

　　肾脏除承担机体代谢终产物的排泄外，还是体内药物代谢和排泄的重要器官，人体服用的各种药物绝大部分以原形或其代谢产物的形式通过尿液排出体外。因此，药物在肾脏代谢转化及排泄过程中，与肾组织充分接触可对肾组织产生毒性损害作用。以下肾脏的生理特点也是药物性血尿产生的易发因素：肾脏血流丰富、肾小球内皮细胞表面积大、肾小管上皮细胞表面积大、逆流倍增机制的作用、肾脏耗氧量大、肾小管酸化及浓缩作用等。

　　二、药物性血尿的主要发生机制

　　1.直接毒性作用直接毒性作用通常与药物剂量及疗程呈正相关。绝大部分药物或其代谢产物要经过肾脏的排泄或代谢，在各种药物随血液循环到达肾脏，并随尿液经肾小球基底膜滤过，再经肾小管分泌及重吸收的过程中，可直接损伤肾组织。如氨基糖苷类抗生素、二性霉素、镇痛药及某些抗肿瘤药物所引起的血尿等。当药物在肾小管内浓度增高至中毒水平时，可直接损伤肾小管上皮细胞，通过损伤细胞膜、改变膜的通透性和离子转运功能；或通过破坏胞浆线粒体，抑制酶的活性及蛋白质的合成，使细胞钙内流，浓度增高，细胞骨架结构破坏，导致肾小管上皮细胞坏死。

　　2.梗阻性肾病变某些药物在尿液中形成结晶可造成尿路梗阻而致肾损害。如磺胺类药物、甲氨蝶呤在尿中形成结晶后沉淀于远端肾单位，堵塞肾小管、肾盂、肾盏，引起肾内梗阻或结晶体性肾病变。

　　3.高渗性损伤葡萄糖、甘露醇及低分子右旋糖酐等属高渗性物质。临床大量应用时，经肾小球滤过，进入肾小管腔后，可使近曲小管上皮细胞产生肿胀、变性，形成空泡，导致肾功能损害。

　　4.肾血管收缩某些药物如二性霉素，可引起肾血管收缩，使肾血流量减少而影响肾功能。非甾体类抗炎药（NSAIDs）通过抑制前列腺素（PGI2、PGE2）的合成使肾血管阻力增加，肾血流量下降，使肾功能降低，镇痛药可通过抑制PGE2的合成，使肾血管收缩，导致肾髓质缺血，引起肾乳头坏死。

　　三、常见引起血尿的药物

　　1.NSAIDsNSAIDs服用后，可出现洗肉水样的血尿，一般在服药后，长至3d，短则3-4h出现，肾毒性严重者可导致小管间质性肾炎、急性肾衰等，典型者表现为肉眼血尿、寒战、高热、腰痛及肾功能衰竭等，大多数患者一般在及时停药后肾功能恢复正常。临床上常用的有阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸、吡罗昔康、保泰松等，以及常用于治疗感冒的含有双氯芬酸成分的感冒通等。一般两种NSAIDs不可同时使用。

　　吲哚美辛或布洛芬还常用于治疗新生儿动脉导管未闭，临床发现血尿等肾损害表现多发生在已有基础肾病，或合并使用其他肾毒性药物的情况。

　　2.抗生素抗生素中绝大多数经肾脏排泄，其肾毒性是药物性肾损害最主要的临床类型。现已证实，许多抗生素具有潜在的肾毒性，其肾损害作用常随剂量增大、疗程延长而加重，尤其在大剂量、联合用药或不合理、滥用药物时更加突出。某些抗生素所造成的肾损害临床表现往往隐匿，不易察觉，因而常延误诊治，最终进展为不可逆性肾功能衰竭，甚至引起死亡。

　　氨基糖苷类抗生素肾毒性和耳毒性为该类药物的主要不良反应。研究证实，氨基糖苷类多次给药后可在肾皮质内积蓄，而肾皮质内药物浓度与肾毒性作用大小密切相关，浓度越高者其肾毒性越大。氨基糖苷类抗生素肾损害一般于用药后5-7d起病，7-10d肾毒性作用最强，可出现血尿、蛋白尿及肾功能不全，一般尿量正常或增多，大多数表现为非少尿性急性肾衰，通常停药后肾功能可逆转。由于氨基糖苷类抗生素作用于肾小管刷状缘，使肾小管上皮细胞结构及功能发生改变而脱落，引起肾小管功能受损。临床上近端小管功能障碍可出现糖尿、氨基酸尿和小管性蛋白尿等类似于范可尼综合征现象。而远端小管功能障碍多表现为尿渗透浓度降低、多尿及低比重尿；由于酸化功能不全则出现尿可滴定酸下降等。

　　头孢菌素类第一代头孢菌素的肾毒性较大，可引起急性肾小管坏死，如头孢噻啶、头孢噻吩、头孢拉定及头孢唑林。当该类药物同时与呋塞米或依他尼酸等合用，或用于已有肾功能不全、脱水、休克者，其肾毒性表现加重。大多数第二、三代头孢菌素并无明显肾脏损害副作用。

　　多粘菌素类多粘菌素B的肾毒性大于多粘菌素E，常引起血尿、蛋白尿及管型尿。若剂量过大，可导致肾小球滤过率减低，引起肾小管上皮细胞变性、坏死，发展为急性少尿型肾衰。

　　万古霉素具有肾毒性和耳毒性，有报道肾功能正常的患者应用万古霉素大于3g/d后可发生少尿和氮质血症。

　　青霉素类通常无直接肾毒性作用，但由于其能产生过敏反应，可间接引起肾组织损伤。一般临床症状严重程度与药物剂量无关，这些损害大多数是可逆的，停药后即可恢复，再用药仍可复发，如用药时间过久，部分患者不能完全恢复。

　　磺胺类常见肾损害表现类型有梗阻性肾病、过敏反应、溶血反应。梗阻性肾病系由于该药及乙酰化代谢产物在偏酸性尿液中溶解度低，易析出结晶，可阻塞肾小管，引起肾内梗阻；也可在输尿管结晶沉淀，形成结石，引起肾盂扩张、积水、血尿及肾绞痛，部分发展为少尿和无尿，严重者可导致急性肾衰。如在膀胱内形成结石，可出现血尿、尿频、尿急和尿痛等膀胱刺激症状。

　　3.抗肿瘤药物在治疗肿瘤的过程中，特别是抗肿瘤药物联合应用时，肾毒性作用增加。临床上引起肾脏损害的抗肿瘤药物主要有以下几种：烷化剂（顺铂、卡铂、环磷酰胺）、抗代谢类、抗肿瘤抗生素、生物制剂。

　　药物性血尿的临床特点和诊断

　　临床多表现为单纯血尿，为肉眼或镜下血尿，伴有腰、腹部疼痛，尿镜检示红细胞形态多无明显异常。药物性血尿也可与其他肾损害表现同时或先后出现，可表现如急性肾衰综合征，急性过敏性间质性肾炎综合征，急性肾炎综合征或肾病综合征和急性梗阻性肾病综合征。有时，损害的病变以肾小管间质病变为特征进展隐匿，主要病变集中于皮髓交界区，表现为近端或远端小管功能障碍、肾性糖尿、低渗透浓度尿、肾小管性酸中毒。此时，血尿多较轻，无明显蛋白尿或呈选择性低分子肾小管性蛋白尿，反应肾小管实质细胞损害的NAG酶（N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶）、尿溶菌酶（LYS），亮氨酸氨基肽酶（LAP）等升高。特别是反映近曲小管功能的NAG酶较为敏感。

　　药物性血尿的诊断：（1）用药史：根据服药的种类、剂量和疗程，可初步分析肾损害与药物毒性之间可能的关系。（2）血尿等泌尿系统表现：不同程度的血尿、也可有管型尿（颗粒管型、红细胞管型等）。急性间质性肾炎患者可有白细胞尿，以淋巴细胞、嗜酸细胞为主，慢性间质性肾炎患者可有低分子蛋白尿、低渗透浓度尿和各种类型的肾小管功能障碍及电解质紊乱和酸中毒，急慢性肾功能衰竭者可表现夜尿增多、尿量减少、肾小球滤过率下降。（3）全身表现：过敏性急性间质性肾炎，常伴有发热、皮疹、关节痛、嗜酸细胞增多等全身表现。（4）早期实验检查包括：NAG酶、LYS、LAP等。

　　药物性血尿的防治措施

　　一旦在用药期间出现上述症状、体征及尿检查异常，就应考虑药物所致血尿，需立即停药并给予足量液体输入，适当应用止血剂和地塞米松肌注或静滴，一般在3-7d尿常规及肾功能可恢复正常。防范的关键是严格掌握用药指征，防止滥用。临床医师要熟悉常用药物的药代动力学特点和基本的临床药理学知识，强调合理用药。积极避免各种危险因素，主要包括：（1）凡疑有肾功能不全或有肾脏病史者，应选择对肾脏无明显毒性反应药物；（2）药物剂量避免过大，疗程宜短，根据肾功能及血药浓度来调节用药剂量；（3）不能与其他亦有肾脏损害反应的药物同用；（4）过敏体质，尤其是青霉素皮试阳性者禁用头孢菌素类；（5）尽量选用肾毒性较小的抗生素。氨基糖苷类抗生素的肾毒性依次为：新霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞奈替米星；（6）患者若存在血容量不足，则先补足后给药，避免应用低张溶液和利尿药，以免加重肾毒性。