先天性巨细胞病毒感染研究进展！

　　先天性巨细胞病毒感染研究进展！

　　巨细胞病毒(humancytomegalovirus，HCMV)感染是最常见的先天性病毒感染性疾病之一，随访中10%～20%的患儿存在神经系统后遗症。可见HCMV对于儿童的健康和生长发育有至关重要的影响。HCMV血清阳性率具有明显的地方性和种族差异，主要和当地的卫生环境、人群的社会经济地位、是否母乳喂养、性接触及年龄增加等因素有关。

　　一、先天性HCMV感染的流行病学

　　在我国，儿童HCMV血清阳性率为83%～87%，成人则高达95%左右，人类是HCMV的唯一宿主。HCMV易受外界环境因素影响，如加热、肥皂洗手、清洁剂和消毒剂等均可破坏HCMV，所以HCMV的传播主要是亲密接触，如接触含有HCMV的唾液、尿液、精液、宫颈分泌物和乳汁等。先天性HCMV感染主要通过胎盘、分娩时宫颈分泌物和血液以及出生后经母乳喂养等垂直传播途径而感染，还可通过输血途径感染。育龄女性发生HCMV感染的最危险因素为暴露于HCMV感染患儿的尿液和唾液，有研究表明HCMV感染患儿的母亲，其HCMV血清学阳转率为18%～30%，是健康对照组的10倍。日托机构工作的HCMV血清学阴性的女性亦是HCMV感染的高危人群。

　　CMVseroconversioninpregnantsandtheincidenceofcongenitalCMVinfection.TurkJPediatr2007；49：30-36.

　　二、先天性HCMV感染的临床表现

　　先天性HCMV感染的发生主要与母亲的血清学情况、年龄及发生HCMV感染时的孕龄有关。85%～90%的先天性HCMV感染患儿出生时无任何症状(先天性HCMV无症状性感染的定义为出生后前3周从患儿的任何分泌物中检测到病毒，但症状体征、实验室检查和影像学检查均正常)，仅有10%～15%的先天性HCMV感染患儿出生时会有明显的症状，主要临床表现包括宫内发育受限、脑积水、广泛出血点、紫癜、血小板减少、黄疸、肝脾大、肺炎、小头畸形、脑室周围钙化、癫痫、脉络膜视网膜炎、感觉神经性耳聋(SNHL)、骨异常等。而症状性先天性HCMV感染患儿伴发先天畸形的风险较大，如男童的腹股沟疝、高拱型腭、脑积水、扣拇指畸形和马蹄足等。HCMV感染最终常因肝功能失代偿、出血、DIC或继发细菌感染而死亡，病死率为5%～10%。而先天性HCMV感染的低出生体质量儿(＜1500g)和早产儿(＜32周)在发病早期即可出现呼吸系统症状恶化、中性粒细胞减少或脓毒症。

　　三、新生儿先天性HCMV感染诊断

　　金标准是出生后2周内在患儿尿液和唾液中分离出HCMV病毒。此外，尿液、血液(包括血片)、唾液和脑脊液样本中检测到HCMV-DNA和HCMV抗原(pp65)也是快速可靠诊断先天性HCMV感染的方法。母体IgM不能通过胎盘，所以出生后2～3周血清中检测到HCMV-IgM亦表明先天性HCMV感染，但IgM仅出现在20%～70%的患儿中。出生2周后，病毒学和血清学检测不能区分先天和后天感染，此时，先天性HCMV感染的诊断只能根据临床症状和经验来推测，也可利用出生时新生儿筛查的血片样本检测HCMV—DNA来进行诊断。

　　四、先天性HCMV感染的结局

　　无论是症状性的还是非症状性的，在随访中发现10%～20%的患儿存在神经系统后遗症。这些神经系统后遗症可单独存在或伴随发生，主要包括智力低下、自闭症、学习障碍、脑性瘫痪(脑瘫)、癫痫、感觉神经性耳聋(SNHL)或听力损伤以及视觉缺陷或失明。

　　SNHL是听力损伤中最常见的远期后遗症，是非遗传性听力损伤的首要原因，在活产婴儿中发生率约1/1000，是造成30%耳聋儿童发病的原因。SNHL最常发生在妊娠早中期，一般呈进展性，可为单侧损伤或双侧。研究发现，先天性HCMV感染引起的听力损伤约2l%在出生时即存在，约25%在患儿4岁时发现，这些有听力损伤的儿童需进行定期的听力评估和早期干预治疗。而新生儿听力筛查仅能识别不到50%的已有听力损伤的患儿，因此，对于听力筛查正常的先天性HCMV感染患儿，仍需定期检测听力，以早期发现SNHL进展的证据。

　　10%～20%的患儿有视觉损伤，最常见的为脉络膜视网膜炎和斜视，其他可有视神经萎缩、色素性视网膜炎、黄斑瘢痕以及失明等。

　　HCMV感染还有其他神经系统后遗症包括肌张力减退、运动功能障碍、癫痫及认知障碍等，总体发生率较低。出生时无神经系统症状的先天性HCMV感染患儿出现神经系统后遗症的风险较低，而症状性先天性HCMV感染患儿伴有头颅CT异常，如颅脑钙化、白质异常、脑室扩大及神经皮质萎缩等，其发生远期后遗症的风险明显增高。

　　五、先天性HCMV感染的治疗

　　如先天性HCMV感染患儿伴有中枢神经系统受累，包括SNHL在内，以及患儿具有严重的终末器官疾病时，需考虑进行抗病毒治疗。

　　1．更昔洛韦(Ganciclovir，GCV)的应用及疗效GCV是美国FDA第一个批准用于治疗严重HCMV感染的药物。GCV在新生儿HCMV感染的应用安全，耐受性良好，尤其对终末器官疾病的患儿疗效很好。需要注意的是，GCV在HCMV脱落的黏膜部位没有持续效应，一旦完成治疗，患儿的尿液和唾液中会重新开始排HCMV病毒。对于无症状的先天性HCMV感染的新生儿治疗尚有争议。伴有中枢神经系统症状的先天性HCMV感染患儿建议在出生后第1个月内进行6周的静脉GCV治疗。静脉GCV疗法最常见的不良反应是骨髓抑制(2/3的患儿表现为中性粒细胞减少)、血小板减少、贫血和肝、肾毒性，一般减少药量或停药可逆转。此外，动物实验证实GCV有致畸和致突变作用，可抑制精子形成，影响生育能力。治疗过程中应严密监测药物不良反应，尤其是中性粒细胞减少。如在治疗过程中出现中性粒细胞减少，可使用人粒细胞集落刺激因子疗法辅助治疗。如出现肾功能受损，需及时调整药物剂量。使用前要向家长讲明药物可能存在的不良反应，必须强调GCV治疗不能逆转已有的中枢神经系统损伤，并且在使用过程中注意耐药问题的发生。

　　2．缬更昔洛韦(Valganciclovir，V-GCV)V-GCV是GCV的口服前体药物，可在肠道内代谢，通过缬氨酸酯而分解为GCV。V-GCV的口服生物利用度较高，可达40%～60%，因可避免静脉用GCV需采用的中心静脉置管术而使其更受欢迎。虽然尚未批准其用于治疗先天性HCMV感染患儿，但已有学者采用V-GCV16mg／kg进行研究治疗发现，该剂量在血浆中可达到与GCV6mg／kg相当的稳定血药浓度，与静脉用药相比，在疗效和耐受性方面更有优势。为验证延长治疗时间是否可阻止远期后遗症的恶化以及延迟其发生，该研究小组对6周和6个月疗程的V-GCV治疗效果进行讨论分析显示，虽然一些研究表明延长疗程较安全，且口服治疗耐受性好，甚至在新生儿期开始口服V-GCV的长疗程治疗(6个月)结果显示能改善患儿的听力预后。但还没有足够证据支持先天性HCMV感染患儿的长疗程治疗，亦没有研究表明增加口服V-GCV剂量可改善疗效。

　　3．其他抗病毒药物的应用当患儿不能耐受GCV治疗或出现GCV耐药时，需使用其他抗病毒药物。目前常用的为膦甲酸和西多福韦，但这些药物对肾、骨骼和牙齿具有明显的毒性反应，且儿童用药的经验有限。马立巴韦目前正在进行临床试验，研究表明其肾毒性小，一般不会引起骨髓抑制。最近在造血干细胞移植人群进行的临床Ⅲ期试验的失败，可能导致马立巴韦不会用于治疗先天性HCMV感染。其他具有抗HCMV活性的抗病毒药物正在研发和临床试验阶段，包括托美洛韦(BAY38-4766)、十六烷-西多福韦和十八烷氧基乙基西多福韦等。

　　目前，关于无症状性先天性HCMV感染患儿的治疗研究较少，作者的观点是对于无症状患儿，推荐使用最小剂量，以尽量平衡风险和收益比。开始于新生儿期以外的治疗是否能改善神经发育结局尚不明确，需要更多大样本的研究资料来支持治疗。

　　六、先天性HCMV感染的随访

　　因为先天性HCMV感染会遗留不同程度的神经系统后遗症，所以应进行必要的随访监测。监测的内容包括神经系统发育评估、听觉脑干诱发电位、眼底检查、全血细胞计数、血小板计数、转氨酶水平、胆红素水平、HCMV-DNA的病毒载量和尿样病毒学分离等。

　　1．听力随访SNHL可在出生时即存在，也可呈进展性发展，因此需要出生后第1年需每3～6个月检测1次，以后每0.5年1次直到3岁，此后每年1次直到6岁，以尽早发现和判断听力恶化。

　　2．眼科随访症状性先天性HCMV感染患儿有迟发型脉络膜视网膜炎和斜视的风险，因此应该坚持每年进行1次随访，到5岁左右。

　　3.口腔科随访先天性HCMV感染患儿有牙釉质发育不全和钙化不全存在的风险，因此有必要进行定期的口腔科随访。

　　4.其他神经系统随访出生时怀疑小头畸形的患儿应该定期监测头围，脑瘫患儿需听取专科临床医师的建议进行必要的康复治疗，症状性先天性HCMV感染患儿应尽量坚持定期随访以便早期发现异常进行早期干预治疗。

　　巨细胞包涵体

　　七、先天性HCMV感染的预防

　　1．主动和被动免疫HCMV疫苗是解决先天性HCMV感染最有希望的方法。有效的疫苗可发生防止神经系统后遗症和其他残疾，使儿童终身受益，并可强有力的节约社会医疗成本。

　　Towne株是HCMV减毒活疫苗株，具有抗HCMV功效，但在一项对孕妇HCMV感染预防的研究中却没有减少HCMV感染的发生率。因此其作为先天性HCMV感染的疫苗受到质疑。最近由减毒的Towne株和低减毒的Toledo株重组合成的“嵌合体”疫苗和纯化蛋白DNA亚型疫苗正在临床试验阶段。HCMV的gB蛋白和含MF59佐剂疫苗的临床试验表明，接种疫苗可减少产后女性发生HCMV感染。gB亚型疫苗的功效在一组实体器官移植患者的Ⅱ期研究中亦得到证实。

　　动物模型和人群观察研究表明，原发性HCMV感染的孕妇注射HCMV-HIG，可有效预防胎儿感染。一项回顾性观察研究表明，对孕妇注射HCMV—HIG可降低HCMV宫内传播发生率，且孕期使用HCMV—HIG还可改善神经系统发育结局，但尚需进行大样本的临床研究来进一步证实。

　　2．筛查和预防目前一些国家已使用干血片检测HCMV—DNA筛查先天性HCMV感染，其优点是可及早发现具有迟发型SNHL风险的患儿，以尽早实施预防干预来减低对语言发育的损害，早期发现脑损伤，进行康复治疗，但会对那些结局

　　正常的父母造成不必要的焦虑。

　　因为尚无有效疫苗对新生儿进行主动免疫，所以，孕妇要尽可能降低暴露于HCMV的风险。血清学阴性的女性接触了日托机构婴儿或HCMV感染患儿的唾液或尿液后，可进行有效的清洁洗手等预防性的卫生措施来防止HCMV感染。