血友病治疗前沿及展望

2017-03-10 来源：医学论坛网标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：未来十年，血友病治疗最大前景将是长效FⅧ和长效FⅨ上市。新的产品包括长效和长活性凝血因子，如通过降低自然抗凝活性来增加凝血活性，而不仅仅是增加凝血因子的使用，由此减少注射次数，降低免疫原性。

　　导读

　　血友病治疗前沿及展望

　　关键字：血友病|治疗|进展

　　血友病的治疗开始于19世纪40年代，最初仅为鲜血的直接输注。20世纪50至60年代，新鲜冰冻血浆及冷沉淀相继应用于临床。随后随着技术进步，凝血因子Ⅷ(FⅧ)和凝血因子Ⅸ(FⅨ)浓缩制剂陆续出现，该制剂使血友病家庭治疗成为可能，极大改善了血友病患者的生活质量[1]。但不幸的是，20世纪70至80年代，由于血源性替代产品的应用，世界范围内数千例血友病患者感染了人类免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎病毒(HCV)[2]。因此，更安全产品的开发迫在眉睫。FⅧ和FⅨ基因重组产品分别在1992年和1997年问世[3]。此后，各种重组凝血因子和血源性产品飞速发展，但这些产品共同缺点是半衰期短(FⅧ8～12h，FⅨ18～24h)，需要频繁注射。另外，反复注射可能诱导FⅧ或FⅨ抑制物产生。

　　未来十年，血友病治疗最大前景将是长效FⅧ和长效FⅨ上市。新的产品包括长效和长活性凝血因子，如通过降低自然抗凝活性来增加凝血活性，而不仅仅是增加凝血因子的使用，由此减少注射次数，降低免疫原性。一种方法是通过生物工程技术让产品聚乙二醇(PEG)化或多聚唾液酸(PSA)化，从而达到延长半衰期的目的[4-9]；另一种方法是将其融合到另一半衰期长的蛋白上，例如IgG的FC片段或人白蛋白上。这两种融合的方法均延长了溶酶体酶对融合蛋白的降解时间，使其能够进入再循环[10-13]。长效凝血因子的开发将大大推动血友病初级预防的实施，因为静脉通道建立困难是目前初级预防的主要障碍之一。此外，基因治疗也在克服了以往的病毒载体安全性问题以后，成为该领域的热点。本文将目前已进入或完成临床试验的血友病领域新药综述如下。

　　1长效FⅧ新药

　　1.1BAX855BAX855是基于Shire公司已上市产品百因止研发的一种长效重组凝血因子Ⅷ(rFⅧ)，用于血友病A的治疗。BAX855利用了PEG技术，旨在延长蛋白在体内的活性持续时间，将成为血友病A患者一种新的治疗选择。

　　BAX855前瞻性Ⅲ期临床试验，在137例既往治疗过的12岁及以上血友病A患者中进行。患者分为按需治疗组(10～60U/kg，n=17)和每周2次预防治疗组(40～50U/kg，n=120)。临床观察表明，与按需治疗相比，每周注射2次的预防治疗方案，使平均年出血次数(ABR)降低了95%(1.9次vs.41.5次)。此外，BAX855能够有效治疗出血发作。研究中，无一例患者体内产生针对BAX855的抗体，同时也未发生治疗相关的严重副反应。BAX855的儿科临床试验已完成[14]。

　　1.2BAX826BAX826是运用PSA技术延长FⅧ在体内半衰期，减少血友病A患者注射次数的一种新的治疗药物。该长效FⅧ有望达到每周注射1次的输注频率。PSA是人体正常组织成分，可被人体正常降解，与PEG具有同等的延长蛋白质药物半衰期作用，但却不具有PEG潜在毒性。另外，PSA还能够降低蛋白质药物的免疫原性和抗原性。

　　在小鼠、大鼠和猴体内的研究已经证实BAX826较未经化学修饰的rFⅧ如百因止具有更优的药代动力学特征。例如在猴体内，BAX826的药时曲线下面积(AUC0-tlast)约是百因止的4.8倍，这表明经过PSA的化学修饰增加了药物在体内循环作用的时间，降低了清除率。针对BAX826的疗效也在血友病A小鼠模型中进行了初步探索。该研究结果同样证明了BAX826较未经修饰的rFⅧ疗效更加持久[15-16]。

　　该药物Ⅰ期临床研究已经进行，该研究计划纳入30例既往经治的重度血友病A患者，分为3个不同剂量组及两次剂量爬坡梯度，用以探索BAX826的安全性并获得人体药代动力学参数。

　　1.3BAY94-9027BAY94-9027为拜耳公司研制的B区缺失PEG化重组FⅧ。BAY94-9027通过特定位点PEG化(60kuPEG)以延长半衰期。根据Ⅰ期研究结果，BAY94-9027的半衰期13.7～28.1h，平均18.7h。在Ⅱ、Ⅲ期研究结果中，86例患者随机分为5d注射1次(45～60U/kg)和7d注射1次(60U/kg)BAY94-9027，年出血次数(ABR)分别为1.9次和3.9次。没有严重药物相关副反应产生，无FⅧ抑制物产生。总之，2014年在澳大利亚墨尔本召开的世界血友病联盟(WFH)会议报告临床研究显示，BAY94-9027能够以更少的注射次数(每5d或7d1次)达到良好的预防出血效果。

　　1.4Eloctate(rFⅧFc)近期，FDA批准了Biogen公司的Eloctate用于治疗成人和儿童的血友病A。该重组药物由FⅧ连接到人类免疫球蛋白G1的Fc域。而Fc域能结合到新生Fc受体上，将免疫球蛋白重回收进入循环而延缓其溶酶体降解，因此，延长了治疗的半衰期。Eloctate每3～5d注射1次，半衰期明显延长[17]。

　　1.5N8-GPN8-GP是诺和诺德公司在其原有的重组FⅧ产品turoctocogalfa基础上，研制的一种PEG化的长效rFⅧ制剂。平均半衰期达到原有rFⅧ的1.6倍，平均19.0h。Ⅲ期临床试验中显示良好的止血效果，175例既往接受过治疗的血友患者入组进行N8-GP每4d1次50U/kg的预防治疗，11例患者按需治疗。观察21个月，中位ABR预防治疗1.3次，而按需治疗30.9次。84%～96%的出血能在1～2次注射后控制。预防治疗的谷浓度为8%[6，18]。

　　长效FⅧ的应用的确减少了药物注射次数，延长了凝血因子保护时间，改善了血友病患者的生活质量，但仍有一些问题有待进一步研究，如实际应用中血友病患者ABR、体内FⅧ半衰期、关节功能的评估、抑制物发生率和耐受性等。长效FⅧ临床试验表明，长效FⅧ效果仍有明显个体差异，一个剂量不能适用于所有的血友病患者。预防治疗中仍应个体化，应考虑到患儿的运动方式、生长发育情况、年龄以及慢性关节病变等。各种长效FⅧ产品特点及其在儿童的应用见表1、表2[19]。

　　2FⅨ新药

　　BAX326是Shire公司新开发的人重组FⅨ，已在<12岁儿童血友病B的常规预防治疗临床试验中，取得满意疗效。每周1.8次，每次(49.5±4.8)U/kg的注射，使患儿的年关节出血频率减低到0～2次[20]。此外，近年来长效FⅨ也有飞速发展，3个长效FⅨ产品已完成Ⅲ期临床试验并取得良好疗效，平均半衰期延长了2.4～4.8倍。分别是Biogen公司的rFⅨFC，Berhing公司的rFⅨ-FP，以及诺和诺德公司的N9-GP。长效FⅨ疗效见表3[19]。

　　3非凝血因子药物

　　3.1ALT-AT3动物模型中，FⅧ降低和抗凝血酶(AT)缺乏共同存在时，可以减轻其出血表型。因此，AT抑制可能作为新的治疗方式应用于止血治疗。近期报道，iRNA通过转录后基因剪切抑制肝脏AT合成，已在活体中成功地释放siRNA。目前，ALT-AT3的多中心Ⅰ期临床试验正在进行[21]。如果成功地应用于临床，则血友病A或B有望仅需每周甚至每月注射1次即可，而且，对抑制物阳性血友病同样有效。

　　3.2ACE910ACE910是一种人源化双特异性单克隆抗体，可同时结合FⅨa和FⅩ，从而模拟FⅧ的辅因子功能。ACE910为IgG抗体，生物半衰期长(2～3周)，免疫原性低，且皮下注射给药方便。ACE910的Ⅰ期临床试验在18例血友病A患者中进行，2/3患者入组时FⅧ抑制物滴度3～111BU/mL。治疗方案为皮下注射ACE9100.3mg/kg，1mg/kg或3mg/kg的ACE910，每周1次。结果显示：所有患者耐受性良好；中位随访9.5个月，ABR均下降90%～100%(n=16)，抑制物阳性与阴性的ABR相似[22]。

　　4血友病基因疗法

　　血友病的基因治疗是通过基因转导方法，将正常的FⅧ、FⅨ基因导入患者体内，纠正遗传性基因缺陷，以持久产生可满足止血需要的正常FⅧ、FⅨ，这种治疗方法将为血友病的治疗带来新希望。基因替代治疗的核心技术是基因转移载体技术，载体可分为病毒载体和非病毒载体。其中非病毒载体的应用已取得重大进展，目前，已经有几项血友病A及B基因治疗方法进入临床试验阶段，如Shire公司的AAV8.FⅨ等已进入临床试验，并观察到用药10个月后FⅨ活性仍保持在10%[23]。但血友病A的基因治疗仍存在一些问题，FⅧ不是AAV的理想基因，因为其体积大、转染效率低，需要多因素的修饰。尽管如此，前期动物实验中也显示出，使用FⅧ浓度为正常值的2倍时，出血时间缩短，但目前尚无人体数据。目前基因治疗尽管已经取得了一定进展，但应用于血友病仍有待于探索。

　　5用于抑制物阳性血友病患者新药

　　长效PEG化的rFⅦa显示出对FⅩ良好的激活能力。近期发表的PEGLiprFⅦa在抑制物阳性的重型血友病患者中，与rFⅦa相比，显示出明显的止血效果，而没有增加血栓形成的风险。另外，由于很少与人FⅧ抗体发生交叉反应，改进了的猪来源的FⅧ也已用于抑制物阳性血友病患者的Ⅱ期临床试验，结果显示，其能有效控制出血，并能很好耐受，但该类产品研究仍在进行中[24-26]。此外，非凝血因子药物包括抗凝途径抑制剂和凝血因子模拟剂，也可用于抑制物阳性的患者。