儿童艾滋病的临床特点及治疗进展？

　　儿童艾滋病的临床特点及治疗进展？

　　艾滋病已经成为全球儿童死亡的一个重要原因，未接受抗反转录病毒治疗（anti－retroviraltherapy，ART）的感染儿童大部分于2岁以内死亡。

　　一、传播途径

　　儿童艾滋病传播途径以母婴传播最常见，经血传播次之，性传播少见。母婴传播已经成为儿童感染HIV的主要途径。在不采取任何干预措施的情况下，发达国家母婴传播率为15%～25%，发展中国家为25%～40%。我国某些HIV高流行地区母婴传播率高达35%。医源性感染最近有所抬头，内镜、口腔科医疗器械消毒不严格也成为儿童艾滋病传播的一个重要窗口。

　　二、儿童艾滋病临床表现及特点

　　与成人一样，艾滋病感染儿童主要并发机会性感染和继发性肿瘤，但感染儿童临床表现更有如下特点。

　　1．疾病进展较快，病死率较高：相比成人，儿童免疫器官发育尚不成熟，免疫功能尚未完全建立，感染HIV后潜伏期较短（1～2年），且一旦发病，进展很快，更易并发机会性感染，病死率高。HIV感染儿童的疾病进展风险与儿童的年龄呈负相关，年龄越小，疾病快速进展的风险越大，免疫损伤更严重，机会性感染率更高，病死率亦更高。最近研究发现，50%的HIV感染儿童在1岁时出现中度免疫抑制，20%的儿童表现为重度免疫抑制，15%的感染儿童在1岁时发展到艾滋病或死亡。未接受ART的感染儿童大部分于2岁以内死亡。

　　2．表现形式更为多样，以皮肤、黏膜及口腔病变最为常见：西部非洲HIV阳性的儿童（18个月～16岁）黏膜和皮肤损伤发生率达64%。艾滋病晚期儿童有黏膜或（和）皮肤表现的高达85%。口腔病变是儿童HIV感染的另一个特征。有证据表明，腮腺、唾液腺肿大，包括口腔黏液囊肿和舌下囊肿可能是HIV感染的最初症状或表现。因此，全面的口腔检查不仅对艾滋病诊断有帮助，而且有助于监测疾病进展。

　　3．常出现生长发育异常和智力发育障碍：多数HIV感染儿童出生后8个月开始出现体质量和身高发育异常，智力发育障碍、痴呆及其他神经精神症状；但有少数HIV感染儿童出生时就有临床症状，平均出现临床症状的时间为出生后17个月。影响艾滋病儿童生长发育和智力障碍的因素十分复杂，可能与营养缺乏、内分泌功能障碍、代谢因素、遗传因素、家庭环境、受教育的程度和经济状况等有关，而大多数学者认为，最主要的原因可能为HIV感染中枢神经系统。

　　HIV相关痴呆（HAD）是HIV感染儿童最严重的中枢神经系统表现，CT扫描提示脑皮质萎缩、白质异常、脑钙化和其他病变，表现有认知功能总体下降和某些特殊领域功能缺陷，如运动异常、语言障碍及行为异常。HIV感染的巨噬细胞和CD8＋T淋巴细胞对大脑深层次的中线部位和颞叶内侧结构（丘脑、延髓、海马、小脑、基底节和脑桥）的损害是HAD的病理基础。部分艾滋病儿童虽然临床上无其他明显症状，但经常有神经系统方面的异常，表现为脑萎缩、椎体束征、基底节钙化等。HIV感染儿童也可能存在HIV之外的其他病毒、细菌等微生物导致的中枢神经系统继发感染，引起皮质萎缩、白质异常等，出现中枢神经系统某些功能障碍，如内分泌功能紊乱、生长激素分泌减少，导致生长发育迟缓。

　　4.并发淋巴瘤的概率更大，而卡波西肉瘤（KS）较成人少见，成人艾滋病相关淋巴瘤以弥漫性大B细胞淋巴瘤多见，儿童以Burkitt淋巴瘤多见，这些淋巴瘤通常对中枢神经系统具有高度侵袭性。

　　5.以血液系统受累为主要症状者较成人多见：据报道血液学异常几乎伴随着HIV感染的所有阶段，外周血象异常包括贫血、白细胞异常和血小板减少等，血液系统的变化可以是艾滋病的早期表现。

　　6.免疫系统表现与成人存在差异：艾滋病儿童CD4＋T淋巴细胞高于成人艾滋病患者。与成年人感染HIV相比，围生期即感染HIV的儿童CD4＋、CD38＋T淋巴细胞更高。另外，与感染HIV的成人遭受CD8＋T淋巴细胞耗竭和加速衰老相比，HIV感染儿童保持一个较好的免疫重建能力。虽然HIV感染的儿童呈现激活CD8＋T淋巴细胞的比例增加，但Tregr的比例不变，细胞因子水平与艾滋病的进展相一致。

　　三、儿童艾滋病的治疗

　　高活性抗逆转录病毒疗法（highlyactiveanti－retroviraltherapy，HAART）仍是目前最有效的治疗方法。由于HIV感染婴儿病死率高，应开展早期ART。WHO建议尽量在生命的第1年开始ART，建议所有感染HIV的婴儿，不论其临床状况和（或）免疫严重性，应在确诊后即开始ART（注：我国现在艾滋病母亲所生婴儿，生后即开始服用奈韦拉平）。

　　1．HAART可降低患儿病死率：尤其是对垂直感染婴儿，3月龄前即开始HAART可显著降低发展成艾滋病的概率并降低病死率。有研究表明，艾滋病的早期诊断和早期ART，可降低76%的病死率，并且阻止75%的HIV感染发展。对于年龄较大的艾滋病患儿，HAART可显著降低NHL、KS的发病率，并能够较好地延长感染儿童的生命。

　　2．HAART是改善生长发育和智力的最有效方法：尽早开展HAART是维持正常的生长发育和神经认知功能发育的最有效方法，也是HAART的目的，同时也是评价HAART有效的标准之一。HAART后，受损的免疫功能可以得到重建，中枢神经系统功能部分或全部恢复，继发的机会性感染得以控制，生长发育和智力水平得到改善。

　　四、纳米技术及纳米药物的应用

　　抗反转录病毒联合疗法成功地抑制HIV的复制，然而，必需每天服药和终身治疗。因为即使最佳的抗反转录病毒联合疗法，既不能从贮存库里完全根除感染的细胞，也不能重新建立HIV特异性免疫力以杀死被感染的细胞。部分HIV可以成功应对抗反转录病毒联合疗法，在CD4＋T淋巴细胞和巨噬细胞主要集中的淋巴组织，如睾丸、肠道和中枢神经系统中潜伏，特别是在肠黏膜，其中残留的低级别的病毒复制可能造成持久的免疫激活，导致艾滋病持续进展，甚至死亡。最先进的纳米技术和纳米药物正在应用到艾滋病的治疗中。一种新的消除方法是通过可以修改组织中的分布而具有靶向作用的纳米药物作用于贮存库，强制激活潜伏感染的细胞产生病毒。这样，这些产生完整病毒的细胞可以被免疫系统识别和消灭。还有一些纳米技术和纳米医学被应用：通过增强HIV特异性T淋巴细胞功能，杀死贮存库中受感染的细胞；通过使用改进了上皮渗透性和药物半衰期的杀微生物剂预防感染；预防性的纳米药物外用杀菌剂，以防止阴道和直肠HIV的传播，抑制病毒进入等。

　　五、新的治疗方法及技术

　　1．治疗性疫苗的应用：疫苗的应用为艾滋病的治疗带来新的尝试。Palma等研究了20例年龄为6～16岁、有稳定的病毒载量、控制CD4＋T淋巴细胞＞400／μL、垂直感染HIV的儿童，10例继续进行ART，10例除继续进行ART外，还在0、4和12周接种艾滋病DNA亚单位蛋白疫苗，并在36周给予1次加强剂量。60～96周持续监测数据显示，该疫苗的耐受性良好，注射疫苗组有更高的HIV特异性细胞免疫应答、更强的淋巴细胞增殖反应。目前更多的临床试验正在进行中。

　　2．基因疗法：即通过对基因修饰（HIV抵抗）的造血干细胞和祖细胞（GM-HSPC）进行自体移植，建立一个抗病毒免疫系统，这个从GM-HSPC衍生出来的通过挑选的基于RNA的HIV抑制因子的基因表达，可保护免受HIV感染，并且建立足够的免疫组库，以控制HIV病毒血症导致功能性治愈HIV／艾滋病。此外，如可被活化以表达病毒抗原，则受保护的Ｔ淋巴细胞亚群也将能促进免疫系统消除潜伏感染的细胞。因此，单一的抗病毒GM-HSPC治疗可为患者提供一种有效的治疗，替代终身ART。

　　儿童艾滋病与成人有许多不同之处，感染HIV后一旦发病，免疫损伤更严重，机会感染率更高，病情进展较快且严重，病死率也较高。提高对艾滋病的认识，及早诊断、及早治疗有着重大意义。随着HIV耐药性越来越强及化疗药物的不良反应越来越多，开发新思路、研究新成果显得迫在眉睫，治疗性疫苗、基因疗法等将为艾滋病的治疗带来广阔的前景。