甘草酸制剂肝病临床应用专家共识！

　　甘草酸制剂肝病临床应用专家共识！

　　甘草酸制剂是当前肝病领域中用于抗炎保肝治疗的一线药物之一。追溯其历史，甘草酸制剂在20世纪40年代即应用于肝病的治疗，70年代开始有明确的科学性研究论述，目前市场上已经出现甘草酸单铵、复方甘草酸苷、甘草酸二铵、甘草酸二铵脂质体及异甘草酸镁等多种形式的产品。随着研究的不断深入，学术界对甘草酸制剂在各类肝病中的临床应用已积累了较多的循证医学证据，国内外多部肝病相关指南也对甘草酸制剂的保肝作用提出了推荐意见。

　　推荐等级等级说明

　　强烈推荐（1）：充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见；

　　慎重推荐（2）：证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐

　　一、甘草酸制剂用于病毒性肝炎

　　病毒性肝炎中慢性乙型肝炎（CHB）和慢性丙型肝炎（CHC）的治疗应强调以针对病因的抗病毒治疗为主，但对于病因尚未完全控制或暂时不宜进行抗病毒治疗的患者可根据肝脏炎症情况适当选用抗炎保肝药物。

　　推荐意见1：甘草酸制剂可用于肝功能异常的病毒性肝炎患者，也可与抗病毒药物联合应用于肝功能异常的CHB和CHC患者（A1）。炎症较重者使用注射剂型治疗后可改用口服剂型序贯治疗4～12周（C1）。

　　二、甘草酸制剂用于药物性肝损伤

　　近年来，随着药物种类的增加以及新药的不断涌现，药物性肝损伤（druginducedliverinjury，DILI）的发病率显著增高。在美国及西欧等发达国家，对乙酰氨基酚是导致急性肝功能衰竭最主要的原因。一项回顾性研究我国1999至2012年DILI病因的Meta分析表明，2006年后我国DILI主要病因演变为中草药（30.38%）、抗结核药（20.57%）、抗菌药物（11.49%）和抗肿瘤药物（10.26%）。及时停用可疑药物是DILI最为重要的治疗措施，对炎症较重患者可适当选用保肝药物治疗。

　　推荐意见2：对于药物性肝损伤患者，建议在及时停用导致肝损伤药物的基础上，可选用甘草酸制剂保肝抗炎治疗（A1）。

　　三、甘草酸制剂用于酒精性肝病

　　酒精性肝病（alcoholicliverdisease，ALD）的发病机制与自由基损伤、脂质代谢紊乱和氧化应激有关，其主要治疗是病因治疗（戒酒），在此基础上应用甘草酸制剂可改善肝脏生化指标。

　　推荐意见3：对酒精性肝病患者应强调病因治疗（戒酒），在此基础上仍有肝功能反复异常、肝脏组织检查证实炎症和纤维化明显，或病情有明显进展者，可选用甘草酸制剂行抗炎保肝治疗（B2）。

　　四、甘草酸制剂用于非酒精性脂肪性肝病

　　非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis，NASH）和脂肪性肝硬化。单纯性脂肪肝为良性可逆性病变，但进展至脂肪性肝炎后，发生肝纤维化、肝硬化的概率显著增高。NAFLD的治疗以改变生活方式、控制体重、改善胰岛素抵抗和纠正代谢紊乱等基础治疗措施为主。我国指南目前虽不推荐NAFLD/NASH患者常规使用保肝药物，但指出在基础治疗前提下，甘草酸等保肝药物可作为辅助治疗用于：①肝组织学确诊的NASH患者；②临床及实验室检查提示可能存在明显肝损伤和（或）进展性肝纤维化者；③拟用其他有可能或已造成肝损伤的药物而影响基础治疗方案实施者；④合并嗜肝病毒现症感染或其他肝病者。疗程通常需要6～12个月以上。

　　推荐意见4：对于非酒精性脂肪性肝病患者应强调改变生活方式、控制体重、改善胰岛素抵抗和纠正代谢紊乱等基础治疗，仍有ALT、AST及GGT升高，以及肝脏组织检查证实病程呈慢性进展者，可选用甘草酸制剂进行抗炎保肝治疗（B2）。

　　五、甘草酸制剂用于自身免疫性肝病

　　甘草酸制剂对于自身免疫性肝病的治疗除一般意义的保肝作用之外，其对于自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）的治疗具有一定价值。AIH是一种以高球蛋白血症、多种自身抗体和病理上以汇管区碎屑样坏死为特征的肝脏炎症病变。目前相关指南推荐AIH的标准治疗方案为糖皮质激素±免疫抑制剂，但临床上有相当一部分AIH患者因合并高血压病、糖尿病、骨质疏松、消化道出血等疾病，不宜使用糖皮质激素和免疫抑制剂。甘草酸制剂以其抗炎、调节肝脏内过激免疫与类固醇样作用在这类AIH患者的治疗中具有一定价值。

　　推荐意见5：甘草酸制剂可用于AIH患者的辅助治疗，尤其是对于存在激素±免疫抑制剂禁忌证的患者，可考虑尽可能足量应用甘草酸制剂来改善患者生物化学指标（B2）。

　　六、甘草酸制剂用于肝硬化与肝癌

　　甘草酸制剂可通过其抗炎作用改善肝脏炎症以缓解肝纤维化进程。多项体外实验以及动物模型研究表明甘草酸制剂可作用于TGF-β1/Smad等信号通路来抑制肝纤维化。对于存在肝脏炎症及病情进展证据的慢性肝病患者，甘草酸制剂抗炎治疗有助于肝功能复常，并可降低肝硬化的发生率。虽然有研究提示复方甘草酸苷在乙型肝炎肝硬化并腹水患者中不会额外增加水钠潴留风险，但考虑到肝硬化患者易出现电解质紊乱，建议在应用甘草酸制剂时注意监测不良反应。

　　推荐意见6：伴有肝功能异常的肝硬化与肝癌患者，可应用甘草酸制剂进行保肝抗炎治疗（B2），在治疗过程中应注意电解质紊乱等不良反应的监测（C2）。

　　七、甘草酸制剂用于肝功能衰竭

　　肝功能衰竭是由多种因素引起的严重肝脏损害，导致肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病和腹水等为主要表现的一组临床症候群，分为急性、亚急性、慢加急性和慢性肝功能衰竭4种类型。目前，内科治疗尚缺乏特效药物和手段，主要针对不同病因采取相应的病因治疗和综合治疗措施。基础研究证实复方甘草酸苷可使暴发性肝功能衰竭小鼠的肝细胞凋亡减少、变性肝细胞恢复、未受损肝细胞得到保护，从而降低病死率。

　　然而，肝功能衰竭患者治疗中甘草酸制剂的种类、剂量、疗程、时机选择以及病毒性肝炎所致肝功能衰竭中应如何与抗病毒药物联用，尚需进行大样本、多中心、前瞻性研究来评价，以进一步指导临床治疗方案的制订。

　　推荐意见7：甘草酸制剂具有抗炎及改善肝功能作用，建议肝功能衰竭患者在病因治疗及综合支持治疗基础上加用甘草酸制剂（B1）。

　　八、甘草酸制剂用于围手术期肝功能异常

　　临床上与肝胆外科手术相关的肝功能异常较为常见。为避免肝功能恶化，术前应系统评价肝功能，术中避免麻醉药物和感染等因素加重肝损伤，术后还应定期监测肝功能，积极采取各种措施改善肝功能。围手术期缺血再灌注、胆道手术创伤引起机体免疫功能变化而导致过度炎症反应、肝脏切除及围手术期用药是导致肝损伤的主要因素，炎症是肝损伤的病理基础，在术前、术中及术后采用抗炎保肝治疗，可有效控制肝脏炎症，有助于患者术后康复。

　　推荐意见8：肝胆外科围手术期使用甘草酸制剂有助于降低手术所致肝功能异常的发生率，并有利于肝功能的复常（B2）。

　　九、甘草酸制剂的安全性与特殊人群用药

　　甘草酸制剂在各种肝脏疾病的治疗中均有明确疗效，但同时也存在发生不良反应的风险。作为特殊用药群体，儿童、老年人使用甘草酸制剂的安全性尤其值得关注。一项小样本回顾性研究分析了45例高胆红素血症新生儿静脉滴注复方甘草酸苷注射液的疗效，结果显示，复方甘草酸苷注射液能显著改善临床症状，未发现明显不良反应。

　　推荐意见9：甘草酸制剂应用过程中应定期监测电解质、血糖和血压等不良反应（A1）。如果出现水钠潴留导致的水肿、高血压，可根据病情停药或改用其他护肝药物（C2）。无禁忌证的特殊患者包括幼儿和老年人等，在不适用或无其他治疗方法的情况下，在确保严密监测的前提下，可酌情使用甘草酸制剂以达到抗炎保肝目的（C2）。

　　十、甘草酸制剂在肝病临床治疗中的应用原则

　　由于目前甘草酸制剂品种繁多，规格也不一，所适用的肝病种类也不相同，在用法用量和疗程等方面较难给出具体建议，在此仅提出几条应用原则，以妥善规范如上问题。

　　1.甘草酸制剂是在病因治疗基础上的辅助治疗，只要存在肝脏炎症表现（即ALT、AST异常）即可应用。

　　2.鉴于甘草酸制剂品种繁多，剂型各异，具体应用的剂量和用法应以各自药物说明书标注为准。

　　3.根据不同肝病的特点，应用疗程可长可短，具体停药标准建议以肝脏炎症消失，即ALT、AST恢复正常水平再巩固应用4～12周并逐渐减量为妥。

　　4.对于药物性肝损伤，参照我国首部药物性肝损伤诊治指南和专家意见，原则上不主张预防用药。

　　5.甘草酸制剂安全性较好，但也应关注其不良反应，应严格参照药物说明书上的禁忌证和注意事项并定期监测相关不良反应。