Turner综合征内分泌异常研究进展！

　　Turner综合征内分泌异常研究进展！

　　Turner综合征（TS）又称先天性卵巢发育不全综合征，1938年首次报道，活产女婴发病率约1：2500～4000。TS是最常见的女性染色体畸变疾病，也是人类唯一能生存的单体综合征。TS核型分布包括染色体数目异常、结构异常或嵌合体，特征性的临床表现为身材矮小以及性腺发育不良。此外，TS还伴发一系列的内分泌异常如甲状腺疾病、生长发育障碍及糖脂代谢异常等。流行病学研究表明，TS患者合并内分泌异常的相对风险增加4.9倍。

　　一、TS与甲状腺异常

　　TS常合并桥本甲状腺炎，发病率约13.3%～55%，合并甲状腺功能减退症（以下简称甲减）风险增加5.8倍。在对107例TS患者分析中发现，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性率可达48%，而正常人群仅13%。另有报道，甲状腺功能异常与核型之间有一定关系，在X染色体长臂存在等位染色体时，30%患者最终发展为甲状腺功能减退。部分研究认为，甲状腺抗体是否阳性与核型无关，与一级亲属的甲状腺疾病家族史有一定相关性，同时随着年龄增加发病率亦不断增加。

　　有研究认为，8岁以前的TS患儿不出现甲状腺自身抗体（TAA），如TPOAb、抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）和（或）甲减，而在对82例TS患儿的随访中观察到，大约24%的桥本甲状腺炎患儿10岁时出现甲减，2.5%的合并甲状腺功能亢进症（以下简称甲亢）。新近研究发现，5岁以下患儿TAA均阴性，而5～10岁患儿TAA阳性比例可达31.3%，15岁及15岁以上患儿则分别为48.1%和50.0%。此外，在21例TAA阳性患儿中，甲减占7例，甲亢占3例，而TAA阴性患儿无一例出现甲状腺功能异常，提示TAA阳性患儿甲状腺功能异常的发生率明显升高。另有研究表明，大部分TS在成年后可发展为甲减。因此，TAA阳性患儿的长期随访更为重要。

　　TS引起包括TAA阳性在内的自身免疫性抗体原因不明，其可能的机制：①染色体的非整倍性诱发甲状腺异常；②X染色体上可能包含了大量免疫相关性基因，当X染色体单倍剂量不足时自身免疫性疾病的风险增加。早期发现甲状腺功能异常对患者甲状腺疾病本身及心血管事件发生的预防都有积极的作用，甲减未经治疗或者治疗不充分时，可能引起冠状动脉疾病、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B水平的增高，亦可解释TS患者心血管疾病发生率增高的原因。

　　二、TS与糖、脂代谢异常

　　TS患者合并1型糖尿病（T1DM）风险可增加11.6倍，其机制可能与X染色体短臂缺失有关。研究发现，在260例T1DM患者[平均年龄（20.8±9.8）岁]中合并TS者达3.5%。流行病学调查则表明，成人TS患者中GAD65抗体阳性率达4%，远高于普通人群的1.1%。而在对594例成人TS患者长达10年的随访结果表明，GAD65阳性者最终均发展为T1DM。

　　TS患者的2型糖尿病（T2DM）发病率约为普通人群的4.4倍。一项研究在224例成人TS患者中发现T1DM1例，而T2DM高达56例。在X染色体长臂缺失患者中，T2DM的发生率最低为9%，接近一般人群，而在短臂缺失患者中，T2DM发生率为23%，比单体型高18%，而在长臂等臂患者中，比例达到35%，因此可推测X染色体的短臂缺失与T2DM发生有关，而双倍的长臂使T2DM发生率更高。采用正常血糖胰岛素钳夹技术检测平均年龄（10±0.8）岁的非糖尿病TS患儿的胰岛素敏感性，结果显示TS患儿存在明显的胰岛素抵抗，部分患儿胰岛分泌功能受损。此外，TS患者由于雌激素缺乏，可能通过内皮功能障碍、胰岛素产生减少、脂代谢异常、中心性肥胖、早期动脉硬化等方面影响糖代谢。因此，在TS患儿随访过程中应了解有无糖尿病症状并每年筛查空腹血糖，必要时行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。尤其应密切关注X染色体短臂缺失的TS患儿血糖及胰岛素变化，早期发现并及时干预。TS患儿合并糖尿病通常起病较缓和，控制体质量和口服药治疗有效。糖尿病的诊断和治疗与非TS的糖尿病人群相同。

　　对于TS患儿脂代谢异常还存在争议。尽管有研究认为，TS患儿的胆固醇（TC）和三酰甘油（TG）水平与对照组无差别，且高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）水平稍高，但多数研究认为，TS患儿由于身体成分改变，在引起胰岛素抵抗的同时，常伴低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、TG升高及HDL-c降低。TS患者与其年龄及体质指数（BMI）相匹配的正常核型但卵巢衰竭女性比较，TS患者LDL及TG升高，表明X染色体的缺失与脂代谢异常相关。

　　三、TS与生长

　　TS患儿线性生长大多出现迟缓，身高、坐高、臂长较同年龄女性约低3～4个标准差，而BMI、腰臀比、脂肪量在成年TS患者却比同年龄女性高。

　　TS患者的成人身高较同种族女性平均低20cm左右，可能与生长激素-胰岛素样生长因子1（GH-IGF1）轴有关。已有研究发现，TS患儿GH脉冲减少，同时昼夜节律不规则，而4～9岁的TS患儿IGF-1水平一般处于正常水平，但11～16岁患儿由于缺乏青春期突增，IGF-1水平较同年龄女孩偏低。也有研究表明，TS患儿在整个儿童期IGF-1都偏低，特别是游离IGF-1较同年龄女孩明显降低。TS患者GH-IGF-IGFBP轴中IGFBP-1，IGFBP-2（IGFBP，即胰岛素样生长因子结合蛋白）等多个因子水平降低，且IGF-1水平正常但生物活性下降，TS患者从胎儿期到儿童期都存在生长障碍可能与此有关。

　　研究表明，TS患儿尤其是肥胖者多数存在GH分泌异常，但与其身高并无相关性。这可能是由于TS患儿位于X染色体拟常染色体区域的矮小同源盒（SHOX）基因存在异常，以致TS患儿出现包括身材矮小、肘外翻、掌骨短、高腭弓及短颈等多种骨骼发育异常。进一步研究发现，SHOX基因单倍剂量不足的患儿出现包括身材矮小在内的各种骨骼改变，雌激素替代治疗可改善这一系列症状；而SHOX基因表达过量的患儿通常身材较高，性腺抑制疗法有效，提示该基因表达过量可阻遏四肢骨骼生长板融合，从而影响TS患儿的骨骼发育。此外，该基因缺陷者无论是否合并GH缺乏，均对GH治疗敏感。

　　美国自1996年起批准重组人生长激素（rhGH）用于治疗TS，至今部分国家已将rhGH列为常规治疗而无需行GH激发试验。随访rhGH治疗TS患儿至成年，结果显示治疗组较对照组平均身高增加7.2cm。

　　雌激素的应用可能促进骨骺闭合而进一步影响成年身高。然而，发表在新英格兰医学杂志的一项随机双盲对照研究表明，TS患儿采用rhGH联合小剂量雌二醇治疗，其成年身高较单纯rhGH组增加2.1cm，而较未治疗组增加7.1cm，这可能与雌激素和GH存在协同作用有关。目前对于雌激素用于促生长治疗的剂量及应用时机尚无共识。

　　综上所述，TS合并TAA阳性者随着年龄的增加可发展为以甲减为主的甲状腺功能异常，由于TS患儿多合并肥胖，易出现糖脂代谢紊乱等一系列内分泌异常。长期随访甲状腺及糖尿病自身免疫性抗体，定期检测甲状腺功能、血糖及胰岛素等指标，可帮助了解TS患儿的内分泌功能和状态，有利于其生长发育和合并症的及早干预治疗，从而改善患儿的生活质量。