鼻咽癌维持化疗的研究现状

2016-11-24 来源：医悦汇标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：鼻咽癌的病理类型以WHOⅢ型（非角化性癌未分化型）为主，容易出现浸润性生长及早期转移，初诊患者即伴有远处转移约2%~6%。

　　鼻咽癌的病理类型以WHOⅢ型（非角化性癌未分化型）为主，容易出现浸润性生长及早期转移，初诊患者即伴有远处转移约2%~6%。随着调强放疗技术的普及，鼻咽癌的疗效有了显著提高，5年局控率可达90%以上。然而仍有15%~20%的患者会出现远处转移，N3的患者远处转移率甚至高达35%~40%。据尸检报道，鼻咽癌的远处转移率亦高达38%~87%。远处转移是目前鼻咽癌患者治疗失败的主要原因。

　　转移性鼻咽癌治疗的困境

　　转移性鼻咽癌患者（包括初诊即为远处转移和放化疗后发生转移）的标准治疗方案是化疗为主的综合治疗。化疗对于转移性鼻咽癌患者有着较高的客观反应率，个体小样本研究显示高强度化疗能获得长期的无病生存。但是转移性鼻咽癌患者大多数已行放疗和（或）化疗，骨髓造血功能、营养及心理状态等较初诊时明显下降，再次治疗耐受性差。文献报道转移性鼻咽癌患者的中位生存时间仅有11-22个月，存活超过3年以上的患者比例很小。因此，目前转移性鼻咽癌的治疗主要是姑息性，目的在于延长生存时间、缓解症状和改善生活质量。

　　维持化疗的概念和方式

　　维持化疗是指在患者完成既定的化疗周期且达到最大的肿瘤缓解后再次接受的化疗，它是建立在标准化疗基础上的持续化疗。其理论基础来源于Goldie和Coldman假说：耐药细胞的出现是由于自发的突变产生，并随时间的延长而增多，因此早期使用非交叉耐药的抗肿瘤药物可能在肿瘤细胞产生耐药之前杀伤更多的肿瘤细胞。另一理论依据是Day模型：采用最有效的药物或方案作为巩固治疗，能使疗效达到最优化。

　　维持化疗的作用在于可在肿瘤负荷达最小时继续增加细胞杀伤作用，尽可能延长患者PFS。其基本原则是选择有效、毒副作用低以及无累加毒性的药物。

　　维持化疗有两种方式：经典的模式是保留原治疗方案中一个药作为维持治疗直至疾病进展；第二种方式是更换另外一种化疗药物进行维持治疗。维持化疗大多用药至患者不能耐受或肿瘤进展。迄今，维持化疗已经在多种肿瘤，如晚期胃癌、局部晚期非小细胞肺癌、转移性肠癌、乳腺癌等的随机对照研究显示出生存获益，而并未增加治疗相关毒性。

　　维持化疗在鼻咽癌的应用

　　1999年Hong等采用丝裂霉素C+多柔比星+顺铂诱导化疗治疗转移性鼻咽癌，随后有27/32例患者用每周方案5-Fu+亚叶酸钙维持化疗。维持化疗中位时间为38周。结果显示中位无进展和总生存时间分别为11.6月和18.1月，维持化疗过程未发现3级或3级以上毒性反应。

　　2008年Leong等对转移性鼻咽癌，用吉西他滨、卡铂和紫杉醇三药联合化疗，效果达到CP或者PR者再用氟尿嘧啶和亚叶酸钙维持化疗。三药联合化疗总有效率为86%(24/28)，其中CR11%；中位总生存时间为22个月。主要毒性反应是骨髓抑制，其中3级或4级的贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症发生率分别为79%、32%和29%。

　　2010年台湾的林进清教授报道用替加氟±环磷酰胺作为复发或转移鼻咽癌患者的维持化疗，CR和PR分别为41.2%和35.3%。

　　2012年You等报道用厄洛替尼作为复发或转移鼻咽癌的维持治疗，其反应率为80%(12/15)。但缺乏大样本的前瞻性随机对照研究结果，维持化疗在远处转移性鼻咽癌中的作用尚未明确。

　　口服氟尿嘧啶类药物具有用药方便、低毒且对鼻咽癌有效的优点，因此应用口服氟尿嘧啶类药物进行维持化疗很有可能使转移性鼻咽癌患者获益。

　　鼻咽癌维持化疗存在的问题与展望

　　维持化疗无疑为提高转移性鼻咽癌的治疗疗效提供了一个参考方案，但亦存在一些问题。

　　1、维持化疗在鼻咽癌中的临床意义如何，目前尚无高证据级别的研究结果。虽然维持化疗已被证明可以延长鼻咽癌患者的PFS或OS，但大多数报道的疗效较差，仅有1~3月。

　　2、选择何种药物作为维持化疗的方案目前尚无定论。目前已有研究发现可使转移性鼻咽癌患者获益的维持化疗药物有卡培他滨、S-1、吉西他滨、靶向治疗药物。但是哪个维持化疗方案更有效、低毒尚不明确。

　　3、合适的维持化疗时间尚无统一意见。维持化疗虽然在一定程度上改善了晚期鼻咽癌患者的生存，但同时也可能导致过度治疗。因此，维持化疗到底是应持续到疾病进展，或者维持化疗多长时间停药，还有待临床试验进一步明确。

　　4、哪些病人能够从维持化疗中获益？转移性鼻咽患者的临床生物学行为具有很大的个体差异性，如何筛选出能从维持化疗中获益的亚组还需要进一步研究。

　　5、维持化疗对于患者的生存质量的影响尚缺乏评估。目前大部分的临床研究重点在于观察维持化疗对鼻咽癌患者的PFS或OS的改善作用以及毒性反应的评估，而对于患者生活质量的评估甚少。然而，对于晚期鼻咽癌患者，生存质量应作为评价维持化疗疗效的一个重要指标。

　　目前有两项前瞻性Ⅲ期随机对照临床研究在进行中。

　　一项是中山大学肿瘤医院郭翔教授负责的临床研究项目“卡培他滨用于初诊远处转移鼻咽癌维持化疗”，在姑息化疗4-6个周期后，比较卡培他滨+最佳支持治疗和单纯最佳支持治疗。该研究的主要观察终点是PFS。

　　另一项是上海市质子重离子医院/复旦大学附属肿瘤医院的孔琳教授和陆嘉德教授牵头的项目“口服FU维持化疗对转移性鼻咽癌治疗的疗效――多中心Ⅲ期临床研究”。该项目通过比较常规化疗后加或不加维持化疗对远处转移性鼻咽癌的远期疗效，探讨维持化疗后对转移性鼻咽癌的作用；同时通过比较两种不同维持化疗用药时期，探讨合适的维持化疗时间。该研究的主要观察终点是OS。期待这两项临床研究能够为维持化疗在转移性鼻咽癌的应用提供更多依据。

　　小结

　　远处转移是目前鼻咽癌患者治疗失败的主要原因。转移性鼻咽癌以姑息性化疗为主，疗效较差。维持化疗在晚期胃癌、局部晚期非小细胞肺癌、转移性肠癌、乳腺癌等患者中显示出生存优势，但在远处转移性鼻咽癌中的作用尚未明确。口服氟尿嘧啶类药物具有用药方便、低毒且对鼻咽癌有效的优势，可能使转移性鼻咽癌患者从维持化疗中获益。期待进行中的前瞻性Ⅲ期随机对照临床研究结果能够为维持化疗在转移性鼻咽癌的应用提供更多依据。